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铜如何杀死细胞的?《科学》新研究揭示铜诱导细胞死亡的关键基因

从细菌、真菌到动植物,铜都是生命的基本元素之一。在人体中,铜与酶结合,帮助维持凝血系统的平衡、促进激素成熟和帮助细胞处理能量等等。另一方面,过多的铜会杀死细胞,但是很长一段时间里,科学家们只知道这个结果,却不知道铜是如何杀死细胞的。

现在,来自麻省理工学院和哈佛大学的研究人员发现了一种由铜诱导的细胞死亡形式。在研究科学家彼得・茨维特科夫(Peter Tsvettkov)和托德・戈卢布(Todd Golub)的领导下,研究团队发现铜与特殊蛋白质结合,导致它们形成有害的团块,并干扰其他必需蛋白质的功能,最终细胞进入有毒应激状态并最终死亡。

该研究还确定了哪些细胞特别容易受到铜诱导的死亡,这一发现可以帮助研究人员更好地了解铜失调的疾病,甚至可以为癌症新疗法的开发提供信息。这项研究发表在《科学》(Science)杂志上。

“铜是一把双刃剑:太少,细胞无法存活。但太多,细胞就会死亡。过量铜的危害一直是个谜,但我们终于找到了答案,”戈卢布说,他是达纳-法伯癌症研究所和哈佛医学院的科学家。

铜载体

彼得・茨维特科夫和托德・戈卢布两位科学家对铜毒性的探索始于2019年,当时他们偶然发现了两个小分子,它们携带铜穿梭于细胞膜中,他们称之为铜载体。他们还发现铜载体可以杀死特定的耐药癌细胞。

其中一种分子叫elesclomol,甚至已经作为一种潜在的癌症药物进入临床试验,但它未能在患者身上显示出疗效,因为当时还不知道这种分子是如何工作的。然而,研究人员从他们的实验中知道,铜结合分子杀死细胞,这种细胞死亡不同于其他已知形式的细胞死亡途径。茨维特科夫想深入挖掘,确切地了解铜是如何杀死癌细胞的。

研究人员最开始的工作是系统地测试铜载体的毒性来自铜本身的假设。他们发现,许多不同的铜结合分子或离子载体以相似的方式诱导细胞死亡,而这一过程完全取决于铜的可用性。这种细胞死亡形式,他们称之为铜中毒,不同于其他经过充分研究的形式。当研究人员阻断细胞凋亡和铁下垂等已知的细胞死亡途径时,经铜离子载体处理的细胞仍然死亡。

接下来,研究小组重点研究了这些铜载体是如何杀死细胞的。他们发现,依赖线粒体产生能量的细胞对铜离子载体的敏感度,是使用葡萄糖处理的细胞的近1000倍。通过多重CRISPR基因敲除筛选,该团队确定了促进铜诱导死亡的关键基因。

这些基因包括编码一种由elesclomol靶向的蛋白质的FDX1,以及参与蛋白质脂酰化的六个基因,脂酰化是线粒体中少量蛋白质的化学修饰,对线粒体代谢至关重要。研究人员发现,通过离子载体输送到线粒体的铜直接与这些脂酰化蛋白质结合,迫使它们形成长链和团块,导致细胞死亡。他们还发现,铜会干扰铁硫簇,而铁硫簇是几种关键代谢酶的一部分。这会下调酶,将细胞推向有毒的应激状态,最终导致细胞死亡。

隐藏的迹象

这种新的细胞死亡机制的一部分已知发生在细菌和酵母中,因此科学家们建议,他们的研究可以揭示多种生物过程,包括产生具有抗菌特性的铜离子载体的微生物中的生物过程,以及与铜失调有关的遗传疾病。

尽管其中一种铜离子载体elesclomol作为癌症治疗药物的临床试验失败,但后来的分析显示,该分子能够抑制依赖线粒体产生能量的癌细胞。现在,研究小组已经发现了铜诱导细胞死亡的标志物,他们认为elesclomol可能被用于治疗一系列特别容易发生这种过程的癌症。

茨维特科夫对这些线索的广度感到兴奋,并渴望了解铜诱导的细胞死亡可能起作用的新生物体或疾病。他希望他们的发现将激发细胞生物学、癌症和抗生素领域的新研究轨迹。

来源:寰宇科学新观察