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神秘的古老分子,让细菌变得更强、更具感染力?

编者按:

曾经我们以为细菌只是一种简单的单细胞生物,然而随着研究的日益深入,我们发现这个小小细胞中也存在着复杂的调控网络,近年来的研究更是揭示了细菌也存在表观遗传学以调控 DNA 的转录。那么细菌是如何实现对 DNA 的调控呢?

今天,我们共同关注细菌对 DNA 的调控。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

① DNA的折叠与修饰

对于 DNA 来说,它面临着一个棘手的问题:这条由 A、T、G、C 组成的错综复杂的链比容纳它的细胞长数千倍,因此这条链必须将自己折叠成一个紧凑的形态。

但是在折叠的同时,这种细长的螺旋双分子必须要保证不能“卡住”自己,否则就可能会打结。更重要的是,细胞需要使用这条链上某些特定的基因片段,并让这些片段与蛋白质制造机器保持联系,与此同时,还需要保持其他基因片段的关闭。这就像用一个纠缠在一起的毛线球玩俄罗斯方块。

真核细胞,即人类、植物和动物所具有的细胞,依靠化学标记和与特殊蛋白质之间复杂的相互作用,来提供何时开启何种基因的指令,这就是我们常说的表观遗传学。几十年来,科学家们认为表观遗传这种调控方式是真核细胞所特有的,而较简单的细胞并不具备这种方式,如细菌。但一系列新的发现对这一观点提出了挑战。

加州大学圣巴巴拉分校的微生物学家 David Low 说道:“细菌比任何人想的都要复杂得多。”

密歇根大学生物化学家 Ursula Jakob 和 Peter Freddolino 发表的最新研究显示,DNA 结合蛋白和一种叫做多聚磷酸盐的古老分子之间的相互作用有助于在大范围内开启和关闭细菌的基因。这些发现不仅告诉了科学家们更多关于这种生物的基础生物知识,还能够帮助研究人员优化基因工程菌,甚至有助于开发新的抗生素。

Freddolino 说:“细菌携带着自我毁灭的种子,我们或许能够消除抑制这些种子生长的压制。”

② 细菌中的古老分子

人们早就知道真核细胞通过多层调节,来控制哪些基因是活跃的,哪些基因是非活跃的,以及控制每个基因能制造多少特定的蛋白质。相比之下,在教科书中,细菌的 DNA 通常被描绘成一长段非活跃的基因链,等待着被转录。

不过,这个想法在 1994 年被瓦解,当时,Low 发现甲基化可以阻止细菌的转录,而科学家们此前认为这种机制是真核细胞所独有的。

随着时间的推移,人们发现细菌与真核细胞之间存在更多的相似之处。例如,真核细胞通过化学标记和被称为组蛋白的蛋白质来隐藏基因组的一部分。2021 年,Freddolino 实验室的研究表明,细菌会使用一种类似的策略――研究人员在大肠杆菌基因组中确定了 200 个区域,这些区域使用一种叫做拟核相关蛋白(NAPs)的蛋白质来实现基因沉默。

Freddolino 在发表于EMBO杂志上的一项研究中,证明了在大肠杆菌以及枯草芽孢杆菌这两种远亲物种中,NAP 会采用类似的工作原理类使得细菌基因组的特定片段发生沉默。

NAP 就像一个脚手架(类似于骨架蛋白),把它周围的一部分 DNA 包裹缠绕起来,使细胞的蛋白质制造机器无法访问该部分的基因。这种效应对细菌来说至关重要:它可以让细菌封住已经挤进细菌基因组的外源 DNA 片段和病毒片段,也可以把闲置的基因隐藏起来。

然而,NAP 并不是单独工作的。为了确定触发它们关闭 DNA 部分片段的因素,Freddolino 和 Jakob 将他们的注意力转向了多聚磷酸盐。这种分子被地球上的早期生命用来储存能量,并在细胞中进化出了各种功能。

2020 年,Jakob 发现,在无法合成多聚磷酸盐的大肠杆菌突变体中,从细胞外吸收的基因显示出更高的活性,而且这种活性在 DNA 损伤而导致的细胞死亡中发挥了关键作用。

最近,Jakob 和 Freddolino 在Science Advances杂志上发表的研究表明,带负电的多聚磷酸盐会通过一种名为液-液相分离的过程与带正电的 NAP 结合。并且,随着越来越多的多聚磷酸盐附着在 NAP 上,多聚磷酸盐、NAP 和 DNA 间的相互连接也会变得更加紧密。

就像在混合均匀的油醋汁一样,油会以微小油滴的形式存在,在细菌细胞中,相互连接的 NAP 蛋白、DNA 和多聚磷酸盐也可以凝聚成微滴。这种微滴能够阻止部分基因组的转录。并且,这个过程不需要额外的辅助蛋白。当多聚磷酸盐水平下降时,这一过程会发生逆转,即从沉默状态转为激活状态。

“这些研究是理解细菌表观遗传学的重要一步。”没有参与这两项研究莱顿大学的生物化学家 Remus Dame 说道。

Dame 说:“我们有充分的理由相信,这些基因所处的整体结构决定了它们的活性。这真的是非常新、非常热门的东西,这意味着我们必须以不同的眼光看待这套系统的运作方式。”

③ 新知识推动新技术

Freddolino 说,当他专注于生物技术的同事第一次了解到这些结果时,他们开始利用这些知识优化工程菌。他们把目的基因插入到细菌基因组中更利于表达的位点,以优化蛋白质生产。他表示,从那以后这一过程已经从“祈祷并希望有最好的结果”转变为一种几乎每次都能奏效的合理策略。

在麻省理工学院,生物化学家 Peter Dedon 正在研究如何能够利用这些机制制造新的抗生素。他的实验室和世界各地的其他实验室的研究表明,细菌通过开启和关闭基因来帮助其感染宿主,并抵抗抗生素。

Dedon 希望设计出一种可以干扰这一过程的小分子,并使细菌感染力增强的基因或抗生素抗性基因保持关闭;另一个选择是破坏多聚磷酸盐与 NAP 结合的能力,这不会彻底杀死细菌,但会使它们的致病能力降低,更容易受到免疫系统的攻击。

“这个研究方向具有很大的潜力,”Dedon 说,“可以说这为抗生素靶点打开了一个全新的世界。”

Jakob 说,细菌表观遗传学是抗生素开发的一个极好的焦点,因为它的机制在许多细菌物种中都是相同的,但使用的蛋白质与真核细胞完全不同。这意味着研究人员可以专门针对细菌蛋白,避免干扰人体自身的表观遗传过程。

Jakob 说:“这是一种不需要杀死细胞就能预防疾病的方法。”

原文链接:

https://www.scientificamerican.com/article/ancient-molecule-helps-bacteria-untangle-genetic-activity/

作者|Carrie Arnold

编译|ALEX Zhang