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Nature:调肠菌以治癌,到什么地步了?

编者按:

微生物组会影响患者对癌症治疗的应答,因此,解析微生物组的组成、功能及其与宿主的相互作用,成为了目前癌症领域的一大热点。那么究竟有哪些方法可能可以改善癌症患者对免疫疗法的应答作用呢?

今天,我们特别编译发表在Nature杂志上关于癌症与微生物组的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

① 癌症与微生物组

当 Melody Smith 刚到纽约纪念斯隆・凯特林癌症中心开始她的血液学和肿瘤学研究时,她怎么也没有想到自己竟会那么快就开始编写代码,与计算生物学家合作,分析粪便样本,了解肠道微生物组。

现在,Smith 在加利福尼亚州的斯坦福大学工作,她已成为众多微生物组研究人员中的一员。她正在研究人体内复杂多样的微生物组是如何影响人们对癌症治疗的应答的。

Smith 说:“在我开始科研之前,我对微生物组根本没有太多的想法。但随着我逐渐深入这一领域,了解到与微生物组相关的各种疾病,特别是肿瘤,(我慢慢发现)这真的很有趣。”

现在,癌症治疗不再只是肿瘤学家的领域,它还需要微生物学、人工智能、饮食和营养学、基因组学、生物信息学和计算机学等专家的共同努力。他们的研究揭示了肠道微生物组如何决定癌症治疗的成败。

Smith 的故事从侧面反映了该领域的扩张。Smith 的故事始于她与斯隆・凯特林癌症中心的肿瘤学家 Marcel van den Brink 的合作,后者长期以来一直对改善骨髓移植的效果感兴趣。

Van den Brink 发现,在 20 世纪 70 年代和 80 年代进行的数项研究表明,肠道微生物组会影响骨髓移植受者是否会发展出一种潜在的致命疾病――移植物抗宿主病,即移植细胞对受者产生免疫反应。

因此,2009 年,他和他的同事们开始探索肠道微生物组对骨髓移植以及其他免疫疗法(包括检查点抑制剂和T细胞治疗)的影响。

这一探索让 Van den Brink 的实验室从一个仅有几名博士后研究员、博士生和技术人员的团队,扩展到了一个含有 40 多名来自各个学科的成员(包括4名计算生物学家)的团队,这一变化也反映了癌症领域日益增长的跨学科性。

② 一场关于数据游戏

因为研究微生物组需要分析大量的基因组数据,所以 van den Brink 非常乐于与计算生物学家合作。

过去,肠道微生物组的组成只能通过微生物培养来确定,而其中的许多微生物无法被培养。但是,现在,研究人员可以通过检测样本中不同微生物的基因组,来确定微生物组的组成。不过,这样做需要很强的计算能力。

“在这种情况下,测序给我们提供了数以百万计的 DNA 序列,”意大利特伦托大学细胞、计算与整合生物学系的计算生物学家 Nicola Segata 说,“因此,这里要做的计算内容就是试图弄清楚每个样本中数百万的 DNA 序列。”

鉴定微生物物种的一种方法是将 DNA 片段与已知物种的基因组进行比较,以寻找匹配的物种。但是,目前已知有大约 1000 种微生物栖息于人类的肠道中,而且可能还有更多的微生物尚未被鉴定。

Segata 说,第二种方法是将所有的 DNA 片段拼合在一起,形成完整的基因组,就像将所有拼图块混合在一起后,同时解决多个拼图游戏一样。当今的软件正在努力同时解决这一“多拼图游戏”,“所以我们需要计算人员思考‘聪明’的算法来解决这一难点”。

芬兰图尔库大学的数据科学家 Leo Lahti 说,例如,人工智能和机器学习不仅被用来组装基因组,而且还被用来理解微生物物种是如何影响并与人类健康相互作用的。

“如果你只看微生物物种的群落,那么这只是一个方面。”Lahti 说。但是,现在的微生物组研究已经不仅仅是列出存在的物种,而是在更深入地探索它们的功能,以及它们和宿主或彼此之间的相互作用,因此这个领域变得更加复杂。

许多机器学习方法可以用来解析这些海量数据。而研究人员面临的挑战是如何准确选择一种机器学习方法,来解析微生物组数据。

Lahti 说:“比任何特定工具更重要的是,要有能力理解不同工具和技术的基本原理,并能够以新的方式将它们组合成可重复的工作流程。”

挑战如此之大,以至于需要不止一名研究人员,甚至需要多个科研团队的共同努力;数据科学家现在正在以一种开放、协作的方式一起工作,这样每个人都可以借鉴和利用他人开发和学习的内容。

Lahti 说:“我不是在孤军奋战,而是齐心协力。”

Segata 说,所有这些都意味着该领域迫切需要有计算科学背景的人。他说:“微生物组领域目前缺乏这些技能,因为我认为如果那些拥有计算机科学背景的人(思考微生物组领域的问题),他们可能还会迸发出其他想法。”

“我们应该努力吸引更多的计算机科学家,告诉他们:他们可以在生命科学领域产生巨大影响。”Segata 说,归根结底,他们的编程技能会对公共卫生产生直接影响。

Lahti 说,这些技能不一定需要来自数学或统计学方面的科研训练――它们可以来自使用计算技术的其他领域,比如物理、生态学甚至经济学。“你需要这种应用角度,然后你还需要一套强大的技术。”

③ 你吃了什么

在探索肠道微生物组对癌症转归的影响时,另一类越来越重要的专业知识是营养。

Jennifer Wargo 是德克萨斯州 MD 安德森癌症中心的外科肿瘤学家和转化科学家,她一直在研究饮食如何影响肠道微生物组和癌症治疗效果。她和同事们发现,与低纤维饮食相比,如果食用高纤维饮食,黑色素瘤患者更易对免疫治疗产生应答。

她和她的同事现在正针对接受免疫治疗的患者进行试验,以确定高纤维、生酮或间歇性禁食等饮食是否会增加对治疗产生良好应答的几率。

但她渴望更多的研究人员在临床试验和临床前研究中对此进行验证。“我们是否可以研发一些补充剂,这些补充剂可以增强机体的免疫力和对免疫治疗的应答,甚至可能增强对疫苗的应答,从而来促进全身的健康?”

Van den Brink 说,在癌症医学研究中,饮食一直是一个令人惊讶但却研究不足的领域。

当医生给患者进行昂贵的骨髓移植时,“医生基本上把他们当作重症监护病人来对待:医生知道患者的每一个血液指标、每一个生命体征、服用的每一种药物以及给药时间,但说到饮食,在很多情况下,医生都只能简单地说一句‘吃半个三明治’。”Van den Brink 如是说。

④ “痴迷于粪便”

随着对肠道微生物组对治疗效果影响的进一步了解,人们开始关注如何调整微生物组以改善治疗效果。粪菌移植(FMT)在治疗某些肠道疾病(如艰难梭菌感染)方面具有显著的益处。

Smith 说:“我确实认为,对于无法对细胞治疗产生应答的患者而言,FMT 可能是一个潜在的治疗手段。”

她补充道,另一种方法是在癌症治疗前对患者的微生物组进行分析,看看是否有办法增加其中有益菌的数量。她还对仅仅服用肠道细菌产生的代谢物(包括丁酸和其他短链脂肪酸)是否能改善免疫治疗的效果感兴趣。

生物技术领域也对开发更有针对性的方法来改变肠道微生物组感兴趣。

例如,Van den Brink 参与了一项临床试验,该试验用一种含有已知对健康有益(如减轻炎症)的细菌混合物的药丸来治疗癌症患者。他说,食品行业也对微生物组感兴趣。

鉴于微生物组的个体差异性,Wargo 说,改变微生物组并改善疗效的干预措施可能需要采取个性化的方法。

“有些人的微生物组不需要太大的干预,我们只需要给它提供正确的食物即可,”她说,“但其他人――尤其是癌症患者――可能会出现肠道微生物组被破坏的情况,他们要么进行粪菌移植,要么需要某种微生物的混合物,才能让他们的微生物组真正重回正轨。”

虽然认识到肠道微生物组对癌症治疗效果有影响已经几十年了,但 Wargo 说,这方面的研究领域仍然处于早期。“我们只触及了这一领域的表面,”她说,“我认为,在微生物组促进全身健康的作用方面,我们仍然可以做出大量的工作,成就巨大的发现和进步。”

原文链接:

https://www.nature.com/articles/d41586-022-00933-7

作者|Bianca Nogrady

编译|Jessica

审校|617

编辑|豫小鱼