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首次!注入年轻的脑脊液,或能逆转大脑衰老?

大脑衰老了,它所处的液体环境都会不利于它生存。如果将这个环境变“年轻”,或者只是改变其中的某种分子,能逆转大脑的衰老吗?近期,一项发表于《自然》研究认为,是可以的。

撰文 | clefable

审校 | 二七

正常情况下,我们的脑子不会进水,但里面确实有水,大概有150~270毫升。这些水无色、透明、质地像血浆一样,它们也被称为脑脊液,充盈着大脑和脊髓,由侧脑室、第三和第四脑室的脉络丛产生。而为了维持体积稳定,多余的脑脊液也会被脊髓排出。

大脑里的水

《科学》杂志在2013年和2019年各发表了一篇有关脑脊液清洁能力的研究。这2项研究相互补充,发现当人们晚上睡着时,平常充盈在大脑组织周围的脑脊液会顺应睡眠周期,通过一些小通道进入大脑组织中。它们就像“清洗剂”一样,不断流过、冲刷神经组织,带出白天在其中堆积的有害蛋白质,例如β-淀粉样蛋白。

而对脑脊液功能更充分的解释,来自于2020年的一篇综述性研究,文章认为脑脊液不仅是一个保护大脑的液体缓冲垫、离子缓冲液和废物池,它还是中枢神经系统的一部分,能让我们更全面地理解这一特殊的、让人类具有智能的系统。

脑脊液会跟随着大脑组织一起发育、衰老。在发育早期,脑脊液中携带的信号分子能促进神经祖细胞的增殖、分化。而当人衰老时,脑脊液也会发生变化,最明显的就包括炎症蛋白增加、生长因子(例如脑源性神经营养因子BDNF)减少。BDNF能增强神经突触的可塑性(有利于记忆形成),促进海马体等脑区的神经发生以及神经元发育和分化。由此可见,衰老后,大脑中的液体环境越来越不利于神经元的生存了。

那如果将衰老的脑脊液替换成年轻的脑脊液,个体的记忆等大脑功能能改善吗,或者说能逆转大脑衰老吗?近期,一项发表于《自然》的研究详细解答了这一问题。这项研究的通讯作者、美国斯坦福大学的神经学家Tony Wyss-Coray从20世纪90年代开始研究大脑衰老,当时他意识到对大脑影响最直接的是脑脊液,但当时的技术并不允许他直接进行脑脊液相关的研究。

随后,Wyss-Coray便转为研究人体内的另一种液体――血液。2014年,他和同事们有了一项惊人的发现:老年小鼠和年轻小鼠的血液系统连接在一起后,年轻的血液能改善老年小鼠的大脑功能。而最近的这项新研究中,文章的第一作者Tal Iram通过精细的手术技巧,使得脑脊液研究成为可能。这些突破性的研究在逆转大脑衰老的同时,也揭示了真正发挥关键作用的分子,而这或许能帮助我们治疗和衰老相关的多种大脑疾病。

注入年轻的脑脊液

新研究中,脑脊液的提供者是10周大的小鼠,它们刚刚成年,而接受者是20个月大的小鼠,它们已经进入了中老年。研究人员从年轻小鼠的脑中获得了90微升左右的脑脊液(其中的免疫细胞已被去除),并在7天的时间里,以每小时0.5微升的速度注射到老年小鼠的脑中。共有8只老年小鼠经历了这一过程,这里称为YM-CSF组。说明一下,成年小鼠的脑脊液通常是40微升左右,并会以1.98微升/每小时的速度更新。由此可见,老年小鼠的脑脊液并没有完全被年轻小鼠的脑脊液替换。而作为对照,他们还给9只老年小鼠注射了人造脑脊液(为aCSF组)。

为了测试老年小鼠海马体的学习和长期记忆能力,早在以上过程开始的2天前,研究人员就让其中的老年小鼠遭受了伴随有声音、闪光的足部电击,并作为实验开始的第1天,随后的3~10天注射脑脊液,在3周之后,重复电击实验。如果小鼠听到声音和看到闪光后,能想到马上会有电击,就代表它们形成了长期记忆。

从结果来看,YM-CSF组的老年鼠确实记住了3周前的实验,而且在感知到声音和闪光后,它们的身体因恐惧僵硬的速度更快。而aCSF组小鼠的僵硬速度几乎等同于首次接受实验的老年小鼠,它们没有记住。这个现象说明,年轻的脑脊液确实让老年小鼠的学习和长期记忆能力更强了。

对2组老年鼠海马体的RNA测序(DNA会转录成RNA,RNA又会被翻译成蛋白质,因此测量RNA能了解基因的表达情况)显示,aCSF组和YM-CSF组的基因表达已经存在很大的差异,共涉及271个基因,115个基因的表达量降低,156个基因的表达量增加。其中增加比较显著的是少突胶质细胞(oligodendrocyte)会表达的基因。这种细胞能经过复杂的增殖、迁徙和分化过程,最终形成包裹轴突的绝缘髓鞘。

轴突上包裹的髓鞘的厚度能决定电信号传递的快慢,对大脑处理、整合信息,以及学习和记忆过程有极其关键的影响。而髓鞘的损失也和认知能力降低,以及多种疾病有关,如多发性硬化症。

而实验中基因表达增强也显示了,改变后,脑脊液中的成分能促进老年小鼠中这类细胞的分化,增加成熟的少突胶质细胞的可塑性。但从小鼠的整个大脑来看,脑脊液带来的改变并不明显,但对海马体的影响比较明显,相比于此前,其中增殖的少突胶质细胞增加了2.35倍。

实验还测试了健康的年轻人(24.6岁)和老年人(69岁)的脑脊液对老年小鼠的影响。年轻人和年轻小鼠的脑脊液促进少突胶质细胞增殖的能力相当,而老年人的脑脊液效果只有前两者的一半。而随着少突胶质细胞逐渐成熟,海马体中髓鞘的密度会增加,被包裹的轴突也会增多。这些都充分说明了年轻的脑脊液中,有些成分可能促进少突胶质细胞的增殖、分化和成熟,或者抵消了抑制剂(存在于老年小鼠脑脊液中)的影响。

与人造脑脊液(aCSF)相比,注入年轻小鼠的脑脊液(YM-CSF)能让老年海马体中髓鞘的密度增加更多,被包裹的轴突也更多。(图片来源于研究论文)

一顶一百

为了找出发挥关键作用的物质,研究者开始用年轻人的脑脊液(来自于3位捐献者)培养小鼠的少突胶质细胞,并标记了细胞新产生的RNA。在脑脊液的诱导下,细胞最先大量表达的是血液效应因子(serum response factor,SRF)。这种转录因子在骨骼肌、心脏和神经元中广泛存在,能诱导细胞的增殖、移动和分化。研究人员发现,少突胶质细胞的增殖过程被触发正是依赖SRF以及其下游的信号通路。除此之外,SRF也能促使一些和衰老、阿尔茨海默病形成相关的基因下调。

脑脊液中可能有上百种蛋白能诱导了细胞产生SRF和后续的过程,那最为关键的分子是什么呢?结合实验数据和脑脊液蛋白组数据库,研究人员获得了35个潜在的SRF诱导分子,并逐一测试这些蛋白质的诱导能力,结果发现了成纤维细胞生长因子8(Fgf8)和Fgf17,对SRF的诱导活性和剂量明显相关。在上述的实验中,研究人员就发现注射一次年轻的脑脊液,并不能促进老年小鼠的少突胶质细胞增殖等。

在所有可能的诱导分子中,他们最关注的是Fgf17,这个分子有2个特点:在大脑中十分丰富,且会随着大脑衰老而减少。当研究人员用浓度为每毫升40?ng的Fgf17培养少突胶质细胞时,细胞确实开始增殖和分化。为了证明Fgf17也能在体内发挥同样的效果,研究人员像注射脑脊液一样,将Fgf17和Fgf8注射进了小鼠的大脑中。

结果证明,Fgf17能促进海马体中少突胶质细胞的增殖,而Fgf8不行。实际上,Fgf17也几乎能完全重现年轻的脑脊液对老年小鼠记忆力的有益影响,提高小鼠的长期记忆能力。当这种分子被抑制后,小鼠的认知能力会受损,少突胶质细胞的增殖等过程也会被抑制。

从年轻小鼠的脑脊液到找到其中真正关键的分子,这个过程有点类似于大海捞针。不过现有技术的加持下,这个过程也变得容易一些。美国波士顿儿童医院和哈佛大学医学院的神经学家Maria Lehtinen(未参与这项研究)表示:“这是第一项证明注入年轻小鼠的脑脊液能真正改善认知功能的研究,这是一个真正的里程碑。”

无疑这项突破性的研究,打开了逆转大脑衰老的一扇门,但如何应用研究中的发现来治疗和衰老相关的神经系统疾病,以及真正逆转人类的大脑衰老,还有待更深入的研究。

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封面图来源:Ivar Mendez

参考链接:

https://www.nature.com/articles/s41586-022-04722-0(研究论文)

https://www.statnews.com/2022/05/11/transfusion-of-young-cerebrospinal-fluid-is-memory-elevating-elixir/

https://science.sciencemag.org/content/366/6465/628.full

本文转自《环球科学》