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微生物组疗法:艰难梭菌感染的突破,是昙花一现吗?

编者按:

随着微生物组研究的日益进展,越来越多的微生物组公司开始进行相应的微生物组疗法的研发,希望可以利用微生物来治疗人类疾病,不仅是肠道感染,还有其他系统的疾病,如精神疾病或免疫疾病等。

今天,我们特别关注几家开发微生物组疗法的公司,以及粪菌移植在治疗和安全方面的资讯,希望本文能够为相关的产业人士和各位读者带来一些启发与帮助。

① 蜿蜒曲折的成功

Seres Therapeutics 公司[1]是一家临床生物技术公司,致力于通过微生物组疗法治疗和预防肠道疾病。

2020 年 8 月,Seres Therapeutics 公司公布了旗下产品预防复发性艰难梭菌感染的 3 期临床试验结果: SER-109 产品达到了 3 期试验的主要终点,并且与安慰剂相比,艰难梭菌感染复发率降低了 30.2%,具有显著的统计学意义[1]。

Seres Therapeutics 公司产品线的起死回生让人们再一次对微生物组疗法充满了希望,纯化的、明确的微生物混合物,可以像粪菌移植(FMT)一样,有效地治疗肠道感染,而且可能比 FMT 更安全。

Seres Therapeutics 公司的 SER-109 产品,是一种厚壁菌门的细菌孢子的混合物,这些细菌是从健康捐赠者的粪便中提取出来的,然后进行分离纯化并包装成胶囊。

在 3 期试验中,治疗组的患者每天服用 4 粒 SER-109 胶囊,连续服用 3 天。8 周后,接受 SER-109 治疗的患者中,有 11.1%复发了艰难梭菌感染,而安慰剂组的患者中,有 41.3%复发。

利兹大学的 Mark Wilcox 在一次讨论的电话会议上称,这种药物“至少和 FMT 一样有效”。根据指南,对于多发性复发艰难梭菌感染而言,FMT 是一种可行的治疗方法。

“我认为 SER-109 可以与胶囊给药的 FMT 相提并论。”Elizabeth Hohmann 说,她是麻省总医院 FMT 核心实验室的负责人。

然而,回到 2016 年,SER-109 产品的 2 期试验结果却相当令人失望,当时,SER-109 未能达到主要终点。该公司认真地分析了失败的可能原因,但并没有发现任何生产及制作方面的问题。 Seres Therapeutics 公司认为可能是剂量所致,所以在 3 期临床试验时增加了药物剂量,以期望达到应有的疗效。

该公司的首席科学家 Matthew Henn 说:“我们了解到,药物的剂量可以导致微生物移植的动力学出现显著差异,这是药物的药代动力学范畴的知识。而这些健康微生物的定殖必须在脆弱的窗口期迅速完成。”

除了剂量以外,该公司还改变了用来测试参与者是否患有艰难梭菌感染的方法,他们用酶联免疫吸附试验(ELISA)取代了常用的 PCR 诊断方法,通过检测细菌产生的毒素,来分辨是活动性感染,还是单纯的定殖。

该公司的首席医疗官 Lisa von Moltke 说,只针对活动性感染,可以最大限度地将药物的效果与安慰剂区别开来。

Finch Therapeutics 公司的首席执行官 Mark Smith 说:“Seres Therapeutics 公司根据他们 2 期试验的研究结果,做出了一些重要决定。”

他补充说,SER-109 的研究结果是“一颗美丽的果实”,也是该领域一个重要的成果。

② 众人拾材火焰高

Finch Therapeutics 公司正在开发一款产品 CP101,这是一种胶囊给药的微生物组疗法,基于冻干保存的粪便,也是用来防止艰难梭菌感染的复发。

在 2 期试验中,CP101 组在 8 周的持续缓解率为 74.5%,显著高于安慰剂组(61.5%)。而目前,Finch Therapeutics 公司正在准备 CP101 的 3 期验证试验。

除此之外,另外两家公司 Rebiotix 和 Vedanta Biosciences,正在研发基于微生物的药物,以预防艰难梭菌感染的复发,这两家公司都处于后期开发阶段。

Rebiotix 公司的微生物组疗法 RBX2660 灌肠剂,于 2020 年 5 月,在关键性 3 期试验中取得了积极数据。

而 Vedanta Biosciences 公司,正在暗暗期待其 VE303 药物的 2 期试验结果。与其他三种候选药物不同,VE303 是一种由 8 株性状明确的肠道共生菌组成的克隆组合药物。

目前,SER-109 是最接近市场的产品,可能会在今年下半年在美国获得批准。雀巢公司持有 Seres Therapeutics 公司北美以外地区的股权,但雀巢目前尚未表示,是否会根据现有的数据寻求批准。

雀巢公司还拥有 Seres Therapeutics 公司的 SER-287 药物(溃疡性结肠炎候选药物)美国以外的股份,该药物的生产工艺与 SER-109 药物类似。

此外,Seres Therapeutics 公司还有几个早期候选药物,包括培养的菌株。他们计划在接受免疫治疗的黑色素瘤患者(功能性肠道菌群可能会影响检查点抑制剂治疗的结果[3])中进行测试,以治疗结肠炎,并防止造血干细胞移植后,耐药菌造成的脓毒症。

③ 微生物疗法开发道阻且长

尽管对于预防复发性艰难梭菌感染而言,健康粪便来源的微生物混合物,似乎足够有效,但在其他适应症中,同样的微生物组合能否取得成功,仍是一个悬而未决的问题。

微生物组疗法的成功,可能只是昙花一现。Second Genome 公司的首席执行官 Karim Dabbagh 说,除了艰难梭菌感染之外,其他疾病将更具挑战性,因为其他系统的疾病可能更加复杂,并且涉及到更多的因素。

艰难梭菌感染是由于长期使用抗生素治疗后,微生物组多样性缺乏而引起的。和 FMT 一样,微生物移植的原理是恢复微生物群落,提高微生物组多样性,这样做可以抑制艰难梭菌。

Dabbagh 说:“Seres Therapeutics 公司所做的,就是做了一个更产业化的 FMT,符合上述原理。”目前尚不清楚的是,其他正在用微生物混合物治疗的疾病,是否符合这一原理。因为随着时间的推移,尽管饮食和环境条件在不断发生变化,但一个人的微生物组往往比较稳定。

微生物组的状态与疾病调节之间肯定存在着联系。微生物可以把从肝脏注入肠道的胆汁酸,转化为次级胆汁酸。这种初级胆汁酸和次级胆汁酸的比例很关键:前者过多而后者不足,会促进艰难梭菌的生长。

艰难梭菌还会产生穿透肠道屏障的毒素,而由其他肠道微生物分解纤维产生的短链脂肪酸,则可以帮助肠道屏障再次变得紧密。其他使得艰难梭菌难以生存的方法,是通过肠道环境生态位的营养竞争和其他间接机制发挥作用的。

Vedanta Biosciences 公司的首席执行官 Bernat Olle 说,所有这些机制对微生物组的效果,不仅仅是帮助对抗艰难梭菌,还有助于重组整个肠道微生物组,增多有益菌。

他说:“这对艰难梭菌之外的微生物感染也有影响,因为在医院里,高风险病人接受抗生素治疗后,产生了微生态失调,而艰难梭菌并不是唯一一种会趁虚而入的细菌。”

免疫性疾病,是微生物组疗法的下一个目标。MaaT 制药公司推出了一种名为 MaaT013 的活体微生物混合物疗法,以预防骨髓移植后的移植物抗宿主病。他们的方法的根基是:有数据显示,FMT 可以治疗这种表现在肠道的不良反应[4]。

以肠-脑轴为目标,也很有吸引力,例如,Finch Therapeutics 公司的 FIN-211 产品,可能会在明年进入自闭症谱系障碍(ASD)的临床试验。FIN-211 产品中,不仅包括供体来源的粪便微生物作为基础支架,还额外添加了其他菌株。

使用粪便微生物作为支架的想法,类似于组织工程学中的方法,科学家们构建组织支架,用于获取和传递生长因子,并将其他生长因子招募到目标部位。

Seres Therapeutics 公司已经证明,可以以这种方式利用捐赠的粪便,首先用乙醇处理,杀死病毒和繁殖性细菌――除了厚壁菌门细菌的孢子以外的所有细菌,其中包括艰难梭菌。

剩下的这一小部分微生物,似乎足以抵御艰难梭菌。从某种意义上说,这就相当于有了一个支架,其他微生物可以在这个支架的基础上添加和招募,在抗生素治疗后,这个支架上的微生物进入人体后,重新变得生长旺盛。

④ FMT:仍需谨慎

FMT 有望继续成为一种有价值的研究工具,帮助人们发现在什么疾病上可以扩展微生物药物领域。生物技术公司和学术机构正在密切地合作,比如,Vedanta Biosciences 公司正与荷兰莱顿大学医学中心合作,研究连续使用 FMT 在治疗非酒精性脂肪肝疾病方面的应用。

Second Genome 公司则是积极研发用于治疗 ASD 的微生物组疗法,研究表明,如果可以先用抗生素治疗自闭症青少年,然后再给他们进行 FMT,使他们的微生物组趋于正常,那么这可以恢复更多的胃肠功能,并对自闭症的行为方面产生影响[5]。

为此,该公司正在与斯坦福大学医学院和俄勒冈州立大学合作,通过一项 2 期 Small Business Innovation Research 基金,开发了一个平台,用于发现和验证中枢神经系统疾病(尤其是自闭症)中,微生物产生的关键代谢物。

由于新冠病毒而产生的安全隐患,以及令人生畏的筛查要求,目前极大地限制了 FMT 的广泛使用。等到新冠疫情有所缓解,以及 2021 年下半年 SER-109 上市时,治疗艰难梭菌的形势可能会发生变化。

Seres Therapeutics 公司目前并没有对 SER-109 疗法的定价发表评论,但资产管理控股公司 Cowen 的高级研究分析师 Joseph Thome 等人认为,根据目前的治疗费用(包括住院费用),SER-109 疗法的定价,将超过 2 万美元。

而 FMT 要便宜得多。布朗大学阿尔珀特医学院副教授、FMT 专家 Colleen Kelly 表示:“我们一直采用的粪便库模式,不仅发挥了很好的作用,而且成本合理。”

但 FMT 所需的安全检查可能是个问题,如果 Seres Therapeutics 公司获得批准,那么可能会促使监管机构限制粪便库的活动。而本就不愿覆盖 FMT 的保险公司,更不可能再将 FMT 纳入保险范围内。

伦敦帝国理工学院的 Benjamin Mullish 表示:“我认为,要从真正的 FMT 转向一种受监管的产品,将面临很大的压力。”

米兰圣心天主教大学的 Giovanni Cammarota 说,FMT 在意大利、荷兰和英国都很普遍。但其他国家,包括德国、法国和西班牙,FMT 仍在推广阶段,主要是因为监管机构倾向于阻止这种做法。

Mullish 补充说,微生物组公司还没有在欧洲建立起可靠的临床试验。

参考文献:

1.https://www.serestherapeutics.com

2.https://ir.serestherapeutics.com/news-releases/news-release-details/seres-therapeutics-announces-positive-topline-results-ser-109

3.https://journals.sagepub.com/doi/10.1177/1534735419876351

4.https://ashpublications.org/blood/article/134/Supplement_1/5667/425470/Fecal-Microbiota-Transplantation-As-a-Treatment-of

5.https://www.nature.com/articles/s41598-019-42183-0

作者|赵婧