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金翎:17分钟详解肠道微生态与心血管疾病

编者按:

2020 年 12 月 21 日,国内著名英文期刊Protein & Cell与热心肠研究院合作,成功举办了“Protein & Cell人类微生物组专刊线上论坛”活动。今天我们特别整理发布来自北京大学第三医院基础医学研究中心助理研究员金翎博士的演讲视频及图文实录,并在今天推送的第三条内容中发布翻译的综述译稿,希望能助你涨知识。

感谢热心肠研究院,感谢Protein & Cell杂志,感谢导师蔡军教授,让我有机会站在这儿,非常荣幸和大家交流肠道生态心血管疾病的最新研究进展。

我们都知道,肠道是人体非常重要的消化器官。

肠道内的微生物数量众多,形成了一个复杂的有机体。从分娩开始,许多因素都会影响肠道微生态的组成、代谢和功能。

近年来,多种疾病都被报道和肠道菌群的关系非常密切,比如肥胖、糖尿病、肿瘤、心血管疾病等等,相关的研究也发表在全球顶尖的杂志上。

心血管疾病,大家都已经非常熟悉了,它是全球范围内影响人体健康的主要疾病,它的发病率和死亡率都位列前茅。

心血管疾病的发病原因其实非常复杂,它是环境因素和遗传因素等多种不良因素长期共同作用的结果。

目前,肠道菌群被认为是心血管疾病发病的主要因素之一。相关的研究成果也逐年呈递增的趋势。

今天,我跟大家的交流内容主要包括两部分:第一部分是肠道微生态的组成及其代谢产物的变化与心血管疾病,第二部分是靶向肠道微生态以治疗心血管疾病的策略。

首先介绍第一部分内容。

人类微生物组计划是人类基因组计划的一个延伸,它的目的是描述健康人体不同部位微生物的分布和丰度。

我们可以看到,肠道微生物主要是包括 4 个门,其中以拟杆菌门和厚壁菌门的细菌占到了健康成年人肠道细菌的绝大多数,且二者的比例被认为是肠道微生物的一个重要的健康指标。

下面我将介绍三种比较常见的心血管疾病,以及在这些疾病当中肠道微生态的种类和丰度的变化。

首先介绍的是动脉粥样硬化。

动脉粥样硬化,其实是一种慢性的炎症性的疾病。它的主要特征就是血管细胞的功能紊乱,以及低密度脂蛋白在斑块中的堆积。

研究者在同一个个体的斑块和肠道中都发现了多种相同的肠道微生态,这提示说,肠道微生态参与了动脉粥样硬化的形成。

同时,在动脉粥样硬化患者中,条件致病菌表达增多,一些产丁酸盐的细菌表达量含量是降低的。这提示说,肠道微生物也是疾病进展的一个新因素。

此外,在不同的人种中,参与动脉粥样硬化形成的菌群其实是略有差异的。比如说,在中国人群中,普雷沃氏菌的含量是比较低的,但是波兰东部中年男性的肠道中富含此种细菌。

虽然斑块的形成和稳定会被不同的细菌影响,然而目前还不是特别清楚哪些种属在疾病中起到一个主导的作用。

下面介绍第二种比较常见的心血管疾病――高血压。

高血压这类心血管疾病,大家也比较熟悉,它有广泛的一个受众群体。

首个报道肠道微生物参与高血压发病机制的研究,是在大鼠体内观察抗生素治疗对血压的影响。随后,在多种高血压动物模型和患者中,均报道了疾病与肠道微生态的关系,比如说,在粪便中,细菌的丰度会降低以及多样性会减少。

我们的团队在前期的工作中发现,在高血压前期人群和高血压人群中,肠道微生物的特征是非常相似的。比如说,普雷沃氏菌属和克雷伯菌属在这两类人群中都有明显的增多。对于一些特殊类型的高血压患者而言,他的肠道微生态的组成也是有变化的。

尽管肠道微生物可以引起血压升高的部分机制已经探明,但是其深入的调控机制仍有待后续研究的阐明。

下面介绍第三位常见的心血管疾病――心衰。

心衰,通常是许多心血管疾病的终末期的症状,它的表现是,心脏不能泵出足够的血液和氧气,以满足身体的需要。

心衰相关的多系统紊乱,通常表现为肠道屏障功能的受损,同时心衰患者的肠道微生物的组分也会发生改变。

给大家举两个例子。合并心衰的患者常发生艰难梭菌的感染;我们的团队在前期的工作中也发现,慢性心衰患者普拉梭菌会减少,而活泼瘤胃球菌的数量会增加。

此外,心衰患者的肠道微生物也会因年龄而异。与年轻患者相比,老年患者的肠道微生物会缺乏粪杆菌属,但是乳酸杆菌属的含量会比较丰富。

前面介绍了在心血管系统中肠道微生物组成的变化。下面介绍一下,肠道微生物的代谢产物。

其实在肠道中,有许多的微生物代谢产物。比如说有短链脂肪酸,有氨基酸的衍生物,有维生素等等,这些代谢产物都可以直接地被吸收,进入宿主的循环系统,然后迁移至不同的器官发挥作用;或者它们也可以被宿主所代谢,产生信号分子。

首先介绍的这一类是短链脂肪酸。

其实,人的肠道无法消化以膳食纤维形式存在的复杂的碳水化合物,但是肠道微生物能够通过发酵的形式将膳食纤维转化成短链脂肪酸。

短链脂肪酸是一种饱和脂肪酸,通常含有 1~6 个碳链。在人体中比较常见的是乙酸、丙酸和丁酸。

短链脂肪酸对心血管系统其实是有益的。比如说,它可以降低血压,同时,这些微生物来源的短链脂肪酸能够在减轻氧化应激和维持免疫系统功能这两方面,发挥重要的免疫调节作用。

在微生物代谢产物中,TMAO(氧化三甲胺)作为心血管疾病的主要因子,受到了人们的广泛关注。

TMAO,它是 TMA(三甲胺)的肝脏氧化物,主要来源于饮食中胆碱和磷脂酰胆碱的细菌代谢。它被认为是心血管系统的独立危险因素,这个分子的水平升高常常意味着心血管疾病――比如说心衰、心梗、外周动脉疾病等等的风险因素的增加。

体外实验和体内实验研究也表明了 TMAO 的机制:包括可以引起血管功能的障碍、促进炎症反应和氧化应激反应。

此外,研究也已经发现了 TMAO 的一个受体,就是PERK。

那么,TMAO 在心血管疾病中那么的重要,目前大家也开始逐步地关注如何去抑制或者降低 TMAO 的水平,以缓解心血管疾病。

胆碱类似物就可以降低血液循环中 TMAO 的水平。

比如说,广泛存在于红酒和葡萄籽油中的天然化合物 DMB(3,3-二甲基-1-丁醇),它就能够抑制微生物的胆碱-TMA 裂解酶的活性,从而减弱血液循环中 TMAO 的水平。

那么,除了前面介绍的两个细菌代谢物以外,细菌还会有其他很多的代谢物,比如说,它可以产生一些芳香族的氨基酸(苯丙氨酸、色氨酸和酪氨酸等等)的代谢产物。

最近的一项研究表明,肠道菌群代谢物――苯丙氨酸和酪氨酸可能和大鼠心梗的严重程度有密切的关系。

此外,研究发现,晚期动脉粥样硬化患者血浆中微生物的代谢物――色氨酸的含量明显降低。

膳食中的苯丙氨酸也会被肠道菌群代谢,然后形成苯乙酰谷氨酰胺,它可以通过肾上腺素受体增高心脑血管的发病率。

我们的第一部分,介绍了肠道微生物菌群失调在心血管疾病中的潜在作用。基因组学和代谢组学的发现,促进了人们对这些微生物及其代谢物有更深入的了解。

然而,目前大多数的研究还是着眼于微生物菌群和疾病之间的相关性研究,对于其背后的分子机制的研究还是比较少的。

目前,菌群微生态已经成为心血管疾病预防和治疗的一个理想的靶点,旨在纠正肠道微生态紊乱的治疗策略已经逐渐地产生。

比如说,进行一些饮食的干预,益生菌、抗生素的治疗以及粪菌移植等等,这些策略可以部分地改善心血管疾病患者的血压、血脂、体重等指标。

饮食干预已经被广泛地应用于缓解慢性疾病,比如说,富含蔬菜和膳食纤维的健康饮食,被认为对心脑血管疾病是非常有益的。

像这边给大家展示的地中海饮食和可以对抗高血压而设计的 DASH 饮食,就是其中比较好的两类饮食干预方式。

此外,高膳食纤维的饮食也能降低心脑血管疾病风险人群的发病率。

相对于其他的干预方式而言,饮食干预成本比较低、易于管理。但是,饮食干预可以作用于多种组织和靶点,所以它的机制并不明确。除了食物成分以外,烹饪方式和所用食材成分的多样性,也会一定程度上影响饮食干预的效果。所以我们在治疗的过程中提倡个性化饮食。

健康人的肠道中包含有三类菌:益生菌、有害菌和条件致病菌。那么我们可以通过增加活性微生物的方式,使宿主建立一个正常的肠道微生态的平衡。

目前,益生菌其实是非常多种的。但是,在实际应用当中,主要是包括两种:一个是乳杆菌,一个是双歧杆菌。

多数研究报道,益生菌在心血管疾病的预防和治疗中都起到一个积极的作用。但是对于益生菌的益处,人们还是存在着一定的争议。比如说,部分的动物实验和人体临床试验表明,益生菌对心血管疾病无益。这引起差异的部分,可能与益生菌的菌株、剂量,还有参与实验者的异质性是有关的。

此外,目前大多数的益生菌研究都集中在特定疾病的人群中,益生菌对于健康个体的作用,还有待于进一步地研究确定。

抗生素可以调节和恢复微生物的菌群,它可以预防和治疗心血管疾病。有研究报道,一位有着 44 年病史的 69 岁顽固性高血压患者,在经过联合抗生素治疗以后,血压有明显地下降。

虽然抗生素治疗可以用于细菌的治疗,但是因为它同时作用于寄生菌和共生菌,所以抗生素治疗也会导致耐药菌的出现,随后导致菌群的失调。

未来,希望能够优化抗生素在心血管患者中的应用。

前面提到了,我们可以通过添加益生菌或者消除有害菌的方式,恢复肠道微生态的平衡。那么,对于肠道微生态的组成和活性,其实还有其他的一些调控方式。

比如说,我们可以通过添加或者移除基因,直接对现有的微生物进行基因的改造。此种方式已经被用于部分的临床疾病,比如说,我们可以用于缓解苯丙酮尿症。

最后给大家介绍的一种治疗策略是粪便微生物菌群移植技术,英文名缩写是 FMT。

这是一种将供者粪便样本转移至肠道的治疗策略,目的是恢复患者正常的肠道微生物菌群。根据供者粪便的来源,主要分为两种:一种是同种异体 FMT,一种是自体 FMT。前者粪便主要来源于健康供体,而后者于来源于患者自己。

粪菌移植的部位有三部分,第一,是消化道的上端,还有中段,还有下段。比如说,我们的菌群胶囊可以通过消化道上端进行移植给药;而菌群悬液则可以通过消化道下端进行给药。

粪菌移植首先是应用于治疗肠道性疾病。最近几年,这个策略也被成功地应用在了心脏代谢紊乱的患者中。同时我们也可以将健康个体和患病个体的肠道微生物菌群移植到无菌啮齿动物中,然后分析受体动物的病理、生理学的变化,以观察肠道菌群在疾病发生发展中的直接作用。

尽管目前粪菌移植技术在一些患者中、在一些疾病中已经得到了成功的应用,但是在其广泛应用之前,还必须进行一些仔细地评估,比如我们尽可能需要获得最具代表性的供体样本。

那么这边想提到的是,在粪菌移植技术的治疗过程中,我们需要建立一个完善的系统来监控此套流程,保护病人和捐赠者,以促进粪菌移植的发展,并防止这项技术的滥用。

最后,越来越多的证据表明,肠道微生物和心血管疾病的发病率之间存在着联系。未来仍有许多工作需要深入进行,希望这个领域能取得更大的成果。

谢谢大家。