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Glulisine胰岛素起效更快?科学家首次给出分子水平解释

Glulisine 胰岛素,别称 Insulin Glulisine,商业名称为 Apidra,是由 Sanofi-Aventis 公司开发的快速作用的合成胰岛素,这种十分常见的药物主要用于改善成人和糖尿病儿童的血糖控制。

据悉,这种药品是用非病原的大肠埃希菌实验室毒株经重组 DNA 技术合成。它与人胰岛素结构的不同之处在于,B3 位的天冬酰胺置换成赖氨酸,B29 位的赖氨酸置换成谷氨酸。它的作用与胰岛素相同,主要是调节葡萄糖代谢。

Glulisine 胰岛素静脉给药的降糖作用与正规人胰岛素相当,但皮下注射的方式会比正规人胰岛素吸收迅速,起效也更快 ―― 皮下注射生物利用度为 70%,1 型糖尿病患者皮下注射 0.15IU/kg,该药品的达峰时间 (Tms)、峰浓度 (Cas) 和作用持续时间分别为 55min、82μIU/ml 和 98min,正规人胰岛素为 82min、46μIU/ml 和 161min。

为什么 Glulisine 胰岛素会出现上述效果,药效能比胰岛素发挥更快呢?

针对这一现象,诺丁汉大学、曼彻斯特大学和伦敦帝国学院的专家利用英国国家同步加速器这一科学设施 “钻石光源” 进行了一项研究,首次从分子水平给出了精确的解释

该项研究成果于 2021 年 1 月 18 日发表在《科学报告》(Scientific Reports)上,论文标题为《用 x 射线晶体学和生物物理技术在分子水平上分析 Glulisine 胰岛素》(Analysis of insulin glulisine at the molecular level by X-ray crystallography and biophysical techniques),基于这一研究发现,将可为糖尿病患者开发出更加优化的胰岛素,从而帮助显著提高未来的治疗效果。

图 | 双轴型 IGlu 二聚体 (绿色箭头),a 链为浅灰色,b 链为浅蓝色,c 链为深灰色,d 链为紫色(来源:Scientific Reports)

在这项新研究中,科学家们旨在通过明确 Glulisine 的具体结构,来进一步揭示这种结构如何影响其在生理上的作用方式,以及其在糖尿病管理中所发挥的基础作用。

“我们的研究首次提供了临床相关的合成胰岛素 Glulisine 的新颖的结构信息,此信息揭示了 Glulisine 的分离,并解释了其与二聚体和单体的快速分离,从而明确了这种胰岛素能够快速起作用的原因。而且,这一新发现还将助于更好地了解 Glulisine 的药代动力学和药效行为,进而可能有助于改进其配方并减少这种药物的副作用。” 诺丁汉大学应用糖尿病健康系副教授兼读者、这项研究的主要作者加里?亚当斯(Gary Adams)博士表示。

为了进行这项研究,研究小组创造了一个十分完美的 Glulisine 晶体。然后,研究人员应用了多种方法,对 Glulisine 的结构和功能进行了详细的洞察。

皇家学院团队成员、联合第一作者霍达亚?所罗门博士说道:" 通过在分子水平上对这种 Glulisine 晶体结构与之前的胰岛素晶体结构进行对比,结果发现,Glulisine 当中的谷氨酸(一种氨基酸)处于一个非常独特的位置,是指向内部而不是外部表面,这种现象并没有在其他快速作用的类似药物中发现。这样一来,不仅减少了与相邻分子的相互作用,而且还增加了对患者体内的更活跃的二聚体形式的偏好,这些发现让专家们更好地了解了 Glulisine 的行为。”

曼彻斯特大学化学名誉教授、论文作者之一约翰?海利威尔(John Helliwell)表示:" 一个意想不到的发现是,Glulisine 制剂被最终证明是一种快速吸收作用的无锌胰岛素类似物。根据胰岛素结晶学,锌是形成六聚体的关键。新的 Glulisine 晶体结构则表明,锌与天然胰岛素的结合方式相同,由三种组氨酸结合。这一发现意味着微量的锌离子存在于商业供应的配方溶液中。因此,我们得以明确要进一步 Glulisine,就是要去除锌。”

粘合剂配方被记录为无锌胰岛素模拟,用于快速吸收作用。胰岛素晶体学表明锌对六角体的形成至关重要。新的葡萄糖晶体结构显示锌与原生胰岛素中与三种组织氨基酸结合的方式相同。这一发现必须意味着锌离子的痕迹存在于商业中,如提供,配方溶液。葡萄糖酸的进一步优化现在很清楚,就是最终去除锌。