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归国学者打造“天然药物”自动化细胞工厂|专访罗小舟

2019 年,对于罗小舟博士来说是特殊的一年。这一年,罗小舟完成了其在加州大学伯克利分校的博士后研究,回国正式加入深圳先进院合成生物学研究所,任职研究员;同样也是在这一年,罗小舟作为合伙人之一筹备的 “森瑞斯生物” 在深圳正式成立,目前,该公司已经成为深圳合成生物学创新研究院重点孵化公司。

创新与创业,学术界与产业界,合成生物学领域两种不同的身份交汇在了罗小舟身上,而这也是深圳先进院合成所正在践行探索的新模式 ――“楼上创新,楼下创业”。

罗小舟告诉生辉 SynBio 说:“在学术界和产业界的工作方式不同、工作目标也不一样。学术界需要做的是发掘研究创新的、前沿的难点,而产业界更多的是以产品市场为导向,使用已有的技术尽快打通管线。”

图丨罗小舟研究员与 Jay Keasling 院士(来源:Luo Lab)

罗小舟研究员,2010 年毕业于南洋理工大学,2016 年取得美国斯克里普斯研究所的化学博士学位,导师是 Peter G. Schultz 院士。在随后的加州大学伯克利分校博士后研究期间,罗小舟成功打通了大麻素的生物全合成通路并登上 Nature,合作导师为合成生物学先驱 Jay Keasling 院士。

目前,在学术研究的开展与产业技术的转化上,罗小舟研究员以合成生物学的元件工程为基础,交叉融合了机器学习与自动化,围绕的主线方向是 “天然产物及其非天然类似物的生物合成”。

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让微生物“酿造”天然药物

“课题组目前的研究是以天然产物和非天然产物为主线,更侧重的是天然产物的非天然衍生物。” 在谈到研究方向时,罗小舟这样说道。

天然产物,指的是可以从自然界中动植物等身上提取出的分子,最典型的就是青蒿素和大麻素;当这些天然分子经过一些修饰,就能成为在自然界中找不到的非天然的衍生物。

提及用微生物合成的天然产物,“青蒿素” 便是一个绕不开的话题。2004 年,在盖茨基金会赞助下,Jay Keasling 教授和合成生物学公司 Amyris 合作,一同攻关青蒿素在微生物中合成路径。

经过了近十年的努力,项目终于在 2013 年取得了重大的突破:成功实现了青蒿素的半合成工艺。该半合成工艺先通过酵母发酵生成青蒿素前体青蒿酸,之后再通过化学反应最终获得青蒿素。而在构建微生物合成那一步背后的技术,正是合成生物学。

图丨左侧为微生物发酵通路,右侧为化学反应流程(来源:Nature)

青蒿素半合成工艺的出现,解决了传统植物提取青蒿素中所存在的来源少、周期长、过程复杂以及成本高等各种问题。虽然这一进展并非完全通过微生物合成,但是已然是合成生物学在天然产物研究上的经典范例,成功登上了当时的 Nature 并实现了产业化。

与之类似的,在其它天然产物及其非天然衍生物的研究应用中,合成生物学也有着无限的可能与潜力。而罗小舟,正是这个细分方向上潜力的挖掘者。

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机器学习辅助开发工程元件

“为了实现这一大方向上的目标。目前组内主要分成三个方向,分别是:元件工程、机器学习和自动化,这三者之间相辅相成,又互相交叉。” 罗小舟说道。

首先是合成生物学的基石 ―― 元件工程,其旨在标准化、模块化地开发一些元件,这些元件可能是某个基因,可能是某种酶,也可能是某种通用设计。

罗小舟研究员在加入合成所后的第一项工作,便是在元件工程上的。在该研究中,课题组针对酵母之中一些天然启动子所存在的局限,开发优化了一系列的启动子元件。

这一研究,为改造酵母改造提供了更好更优的启动子元件,也丰富了合成生物学中的元件库。而在这项元件工程研究的背后,帮助设计和预测的法宝正是 ―― 机器学习。

合成生物学作为一个高度交叉的学科,计算与建模也是其及其重要的部分。而不断发展完善的机器学习和 AI,已然成为现今合成生物研究之中不可或缺的辅助工具,在代谢通路预测、酶的定向进化及实验数据挖掘等方面上,机器学习都有广泛的应用。

而罗小舟课题组在机器学习上,有着两方面的工作:一方面是使用机器学习辅助开展合成生物学上的研究;而另一方面则是从机器学习更底层的编码方式上着手,希望融入生物学信息和化学信息,开发出更适用于合成生物学的高效编码方式。

在此,罗小舟以氨基酸作为例子展开说道:“原理上的开发,就比如现在机器学习的概念中的 onehot 编码,其认为的每一个氨基酸几乎是一样的,虽然通过训练得到学习获得一些性质,但这无疑加大了学习难度。因此,我们希望在编码上就告诉电脑:他们是有差别的。”

图丨 onehot 编码(来源:CSDN)

最后是在自动化上的工作,从事过生物实验的读者应该知道这一过程是重复、枯燥且冗长的,而自动化的目标,便是希望将生物实验转化成为流水线般的生产,从而将人工从重复性的实验中解放出来。此外,自动化的系统还能够从事大规模、高通量的菌株筛选,而这一点正是人工所无法实现的。

目前,罗小舟课题组聚焦的方面有两个:链霉菌的自动化和酵母的自动化。在进度上,罗小舟向生辉 SynBio 透露说道:“基于合成所在建的大设施,目前已经实现了:事先在电脑上设计好菌株,然后在轻微人工干预下,自动化设施便能将其构建出来。”

图丨合成生物大设施自动化功能岛(来源:sciencenet)

“这其中,机器学习是技术、元件工程是目标、自动化是手段。比如使用自动化设施进行酶的定向进化,这个过程中会产生一堆大数据,然后通过机器学习使用这些大数据,又能进一步提高酶的进化效率。” 罗小舟总结说道。

元件工程、机器学习与自动化相辅相成,共同建构起的研究体系在推动着实验室在 “天然产物及其非天然衍生物” 上的研究。

罗小舟告诉生辉 SynBio,目前课题组在大方向上有着几个具体着力点:继续研究大麻素一类的天然产物;开发基于萜类通路一些非天然产物;结合自动化和机器学习对萜类通路的再开发,比如寻找萜类前体 DMAPP 和 IPP 的新通路;此外,也在探索一些其它有价值的天然产物(非萜类)。

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定位是合成生物学平台型企业

在萜类通路大麻素上的研究工作,已经不仅仅停留实验室的层面了,当我们翻开森瑞斯生物的专利页面,一则关于 “酿酒酵母高产大麻萜酚” 的发明专利便印入了眼帘。

图丨一种高产大麻萜酚的酿酒酵母菌株及其构建方法和应用(来源:CNIPA)

通过摘要可以得知,该专利利用合成生物学,在酿酒酵母之中插入了 2,4?二羟基戊苯合成酶(TKS)和 2,4?二羟基戊苯酸合成酶(OAC),之后再通过调控拷贝数、平衡代谢流量,最终实现大麻萜酚的高产。

罗小舟告诉生辉 SynBio:“大麻素萜类通路是森瑞斯生物在推进落地的一个方向,目前也已经申请了一些专利。此外,我们还有在开发推进其他一些高附加值产品管线,我们的定位是合成生物学平台型的企业。”

据官网的介绍,森瑞斯生物是一家从事合成生物学领域研发及生产的高新科技公司。其主要以微生物为细胞工厂,借助工程科学概念,通过基因组合成、基因调控网络及信号转导通路的逻辑性设计和定向进化,人工创造具有功能的新途径或新型酶,生产各种活性成分产品。

图丨森瑞斯生物(来源:深圳合成生物学创新研究院)

罗小舟向生辉 SynBio 透露道,到目前森瑞斯生物已经完成了国内顶级创投公司千万级的天使轮融资,预计今年会开始 A 轮的融资,整体的研发进展非常顺利。

最后,作为一家初创不到两年的初创公司的创始人,对于在研管线选择的看法以及合成生物学的行业趋势,罗小舟也有着切身的体会。

在研管线上的选择,罗小舟表示:“不管是天然产物还是非天然产物,这两类管线在市场上都是存在着一定风险的。具体来说,市场风险来自市场竞争压力与市场教育不足两个方面。”

首先是那些市场规模很明确的天然产物,如青蒿素。2019 年,全球青蒿素市场总值达到了近 3 亿元,这其中的制造商既有使用最新半合成工艺的 Sanofi、也有传统植物提取法的广西仙草堂以及昆药集团,初创公司选择此类管线将会面临严酷的竞争压力。

而蓝海之中去探索,则可能会面临市场规模不明确的风险。新的天然产物或者非天然产物,其市场教育还不明确,具体销路不甚明朗。这类情况,就好像当年生产法尼烯的 Amyris。

图丨 Amyris(来源:brandpie)

而从行业趋势的角度,罗小舟认为目前还是处于黄金的时期。国家战略上在重点布局,投资兴趣也日益高涨。

投资市场的客观数据也证明了这一情况,根据 CB Insights 中国的数据显示,2016 年至今,全球合成生物学领域共发生 625 起融资事件,其中 2020 年的融资数量和金额均为历年来最高,创下了 131 起、48.2 亿美元的融资纪录。

图丨合成生物学融资金额及交易数量(来源:CB Insights 中国)

“目前,国内合成生物学行业还处于爆发前的沉淀期,未来我是非常看好的,现在陆陆续续也有一些初创公司的出现。现在这个阶段,融资还算是比较容易的。” 罗小舟说道。

“不过,当行业进一步的发展以后该如何继续良性增长,还得整个业界共同摸索出一个模式来进行运转。”