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斯坦福团队改良庆大霉素方法,患者可免遭耳聋副作用困扰

庆大霉素是一种有效的氨基糖苷类抗生素,通过干扰细菌蛋白质合成而发挥抗菌作用,它由中国独立自主研制成功,不仅应用范围非常广,而且也是为数不多高效又价格低廉的抗生素。

据 ScienceDaily 介绍:“庆大霉素在美国的医院中用于治疗各种细菌感染,包括新生儿和其他易感患者(如囊性纤维化患者)的感染。它在发展中国家很流行,因为它既高效又便宜。然而研究人员估计,接受这种药物治疗的患者中,多达 20% 会经历某种程度的不可逆性听力损失。”

但是,它的使用受限于严重的耳毒性副作用。而庆大霉素应用于治疗的需求越来越多,因此科学家一直在努力克服相关副作用。

近日,斯坦福大学耳鼻喉科教授 Alan Cheng 与 Anthony Ricci 和 Mary O'Sullivan 等研究人员共同致力于改良庆大霉素方法,使其在治疗疾病的同时不被耳聋这一严重副作用困扰,相关论文发布在《美国科学院院报》(PNAS)上,论文标题为《庆大霉素 C 亚型的抗菌作用与耳毒性作用的分离》(Dissociating antibacterial from ototoxic effects of gentamicin C-subtypes)。

图 | 论文(来源:PNAS)

庆大霉素其实是复合物,由五个结构上不同的 C 亚型(C1,C1a,C2,C2a,C2b)和<10% 杂质组成。而本次的“研究难点是难以化学分离复合物各个部分”,Alan Cheng 说,“我们建立了纯化庆大霉素 C 亚型的方法,这一重大发现可以优化庆大霉素配方,降低耳聋性副作用。”

图 | 庆大霉素五种结构上不同的 C 亚型(来源:PNAS)

“我们有一个开创性的想法”,斯坦福大学教授 Anthony Ricci 说,“由于耳毒性和抗菌活性与 C 亚型不直接相关,我们推测,在不改变抗菌活性的情况下,可以用较少的耳毒性成分重组医院庆大霉素。”

图 | 医院庆大霉素成分具有不同程度的耳毒性(来源:PNAS)

研究人员用体外损伤模型得到了庆大霉素不同 C 亚型的耳毒性,发现 C2b 耳毒性最小,杂质西索米星(sisomicin)耳毒性最大,实验结果通过了显著性检验,证明了假设的合理性。Ricci 假设,“没有杂质的庆大霉素复合物可能有较少耳毒性,并且不改变抗菌活性。”

图 | 庆大霉素亚型的结构-活性关系:耳毒性和抗菌活性(来源:PNAS)

C 亚型在耳毒性方面存在差异,但在抗菌性广度或效力方面差异很小,因此研究人员推测可以重新配制庆大霉素复合物以最大程度地降低耳毒性并保持抗菌作用。

基于此,研究人员准备了一种复合物作为参考,由完全无杂质的 C 亚型组成(复合物 1)。实验结果显示,去除杂质对抗菌活性几乎没有影响,结合之前的研究结论,去除杂质可以很好平衡耳毒性与抗菌活性之间的关系。

图 |医院庆大霉素的重组显示耳毒性减少,抗菌活性不受损(来源:PNAS)

“为了进一步探索新配方,我们去除了 C2,因为它是耳毒性较大的 C 亚型”,Ricci 说,“我们还去除了 C1,它具有类似耳毒性的最小抗菌成分。”

这两种成分用耳毒性最小的 C2b 代替(复合物 2),通过比较复合物 1 与复合物 2,他们发现复合物 2 的耳毒性更小,并且显示相等的抗菌效力。

这些数据表明,可以使用毒性最小的亚型 C2b 重新配制庆大霉素复合物,以减少耳毒性,同时保持抗菌药物的广度和效力。

研究人员写道:“ C 亚型的单独复合物和重新配制的复合物均显示出降低的耳毒性,同时保持了抗菌活性,从而成为重新配制药物的概念证据,以最大程度地降低患者的庆大霉素的耳毒性。

据悉,Ricci 与 Cheng 在 2007 年就共同研究出了新专利抗生素 N1MS,并在小鼠上进行试验,发现抗生素治愈了尿路感染并未引起耳聋,但是没有在人体中测试。

此次的研究进一步确定毒性最低的亚型为 C2b,并且这些亚型已经获得了美国食品药品监督管理局批准,可以不再进行测试应用于患者。

“这个研究给受细菌感染困扰的病患带来福音”,Ricci 说,“没有了听力损失的风险,庆大霉素可以更好造福于人类。”

研究小组还指出,“每种庆大霉素亚型的耳毒性特性似乎与它们各自与内耳内特定通道相互作用的方式有关。更具体地说,他们发现与这些通道结合最强的抗生素亚型往往毒性最低。”

此外,他们正计划制造一种新的氨基糖苷,以便进一步降低耳聋的风险。