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《国家地理》再度关注肠道,直指菌群或为抗病毒武器

编者按:

肠道微生物组已被证明与人体的免疫功能存在联系。而近期的研究进一步表明,COVID-19 患者的肠道微生物组与正常人不同,肠道微生物组或可影响 COVID-19 的感染风险和严重程度。那么,我们是否可以利用微生物组对抗病毒呢?

今天,我们共同关注肠道微生物与病毒感染,特别编译《国家地理》发布的题为 microbes in your gut may be new recruits in the fight against viruses 的文章。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

利用微生物组对抗病毒

病毒的寄生生活方式,使得它们成为人体强劲的天敌。传统的防御方式,如抗病毒药物和疫苗,开发难度较大,并且可能产生不良的副作用,而且如果病毒发生变异,抗病毒药物和疫苗可能会失去效力。

一些科学家现在正试图跳出常规思考路径,他们指出,在这场与病毒的斗争中,我们并不孤单。数万亿生活在我们体内和体表的微生物――统称为人体微生物组――它们也在对抗着病毒。

目前,研究人员正在研究,人体是否能够将这些微生物纳入免疫大军,帮助机体对抗病毒入侵。

在过去的几十年里,科学家们已经了解了很多关于肠道微生物组,尤其是肠道细菌的知识。

众所周知,肠道细菌有助于消化,并会产生某些营养物质。不仅如此,它们似乎还能通过化学信号,与身体的其他部位(如大脑)进行交流。例如,肠道细菌会产生像血清素这样的神经递质,来调节情绪或精神状态。它们还会影响免疫系统,而这已经引起了传染病研究人员的注意。

印第安纳大学医学院微生物学和免疫学系主任 Mark Kaplan 说:“想象一下,(体内的)微生物可以阻止病毒进入细胞或与细胞交流,并使细胞变成病毒非理想的栖息地。如果能操纵这种微生物与病毒之间的交流方式,那么就像是给我们的机体建造了一个‘兵工厂’,可以帮助机体更有效地对抗病毒。”

由 SARS-CoV-2 病毒引起的 COVID-19 疫情,使得人们越来越重视人体微生物组与机体抗病毒感染能力之间的潜在联系。COVID-19 在一些人身上几乎没有症状,但在其他人身上,可能会危及生命。

是什么导致患者对 SARS-CoV-2 感染产生如此截然不同的反应?这仍是一个谜,但新研究表明,患者的微生物组状态,可能是其中一个影响因素。

老年人以及既往患有肥胖、糖尿病和癌症等疾病的人,COVID-19 症状通常更为严重。上述这些疾病(肥胖、糖尿病和癌症等)与人体微生物组有关。

一些初步研究显示,COVID-19 住院患者拥有不同寻常的微生物组。如果肠道微生物与 COVID-19 的严重程度之间存在密切联系,那么我们就有可能通过改变肠道微生物组,来对抗 SARS-CoV-2 和其他病毒。

Kaplan说:“如果我们把肠道细菌看作是食物和机体之间的看门人,我们就会明白,在抵御入侵者方面,有些看门人,可能比另一些更靠谱。”

肠道微生物组是如何起作用的

肠道里生活着数百种不同的细菌,总计大约有 40 万亿个细菌细胞,这比构成人体的细胞数量略多一点。这个庞大的细菌群体,可能主要通过三种机制,来帮助人体抵御病毒:筑起一道屏障阻挡入侵者,部署先进的武器,为免疫系统提供支持。

要理解第一道防线,你首先要记住:肠道就像一根管道。在这个管道里,食物被分解,以便营养物质被吸收。与此同时,也会产生一些有害的生化物质,当然也有无意中摄入的病原体。

为了让这些废物和致病微生物向管道的出口移动,肠道内壁的细胞会产生一层保护性黏液。这一重要的黏液屏障,可以阻止肠道病毒到达机体的其他部位,而肠道细菌似乎会影响黏液屏障的产生。

当黏液层受损时,就会出现“肠漏”。这使得废物和危险的病原体,逃逸至其他器官系统,造成有害的炎症或感染。首尔高丽大学的微生物学家 Heenam Stanley Kim 解释说:“病毒很有可能通过肠漏,进入肺和其他肠道以外的器官。”

肠漏还可能会导致自身免疫性疾病。因此,一些科学家提出,肠道微生物组的紊乱,可能与所谓的“细胞因子风暴”有关。“细胞因子风暴”是一种过度应答的免疫反应,被认为是 COVID-19 重症的潜在驱动因素。

除了肺部和肠道,肝脏、肾脏、心脏和大脑样品中也曾检测到过 SARS-CoV-2 病毒。

此外,越来越多的证据表明,肠道中的微生物可能通过化学通讯,影响肺部的健康。以猕猴为例,研究人员发现,在感染的第 10 天,SARS-CoV-2 改变了肠道微生物组;有些变化会持续 26 天之久。

值得注意的是,在感染的猕猴体内,产短链脂肪酸(SCFAs)的细菌种类有所减少,而短链脂肪酸是调节免疫系统的重要分子。小鼠研究表明,肠道微生物产生的短链脂肪酸,可以通过血液循环到机体的其他部位,包括肺部,从而保护动物免受呼吸道病毒的侵袭。

微生物组还可以通过产生干扰病毒生命周期的化学物质,来对抗病毒。例如,一些细菌会产生一种叫做“细菌素”的毒素,来对抗其他竞争性的细菌菌株。但细胞培养研究表明,这些细菌素也可能抑制某些病毒的活性。

链霉菌会制造一种叫做“耐久霉素”的细菌素,它可以阻止西尼罗河病毒、登革热病毒和埃博拉病毒进入宿主细胞。而其他一些细菌素,可以阻止单纯疱疹病毒的复制。

微生物组帮助机体对抗病毒的第三种方式,是给予免疫系统支持。

一项试验显示,当乳酸菌(一种常见于发酵食品和酸奶中的细菌)和脊髓灰质炎疫苗联用时,受试者能更快速地产生中和脊髓灰质炎病毒的抗体。

另一项由哈佛医学院布拉瓦尼克研究所的免疫学家 Dennis Kasper 领导的研究表明,拟杆菌门的肠道细菌,可触发肠道免疫细胞释放干扰素。干扰素是增强人体对病毒的应答,并帮助清除感染细胞的关键因素。

当微生物组异常或失调时,我们的免疫防御可能会受损。Kasper 说:“大多数人的肠道内有 200 多种微生物,其中拟杆菌门细菌大约占 40-50%。当人们的微生物组处于失调状态,缺乏正常的微生物平衡时,他们更容易受到各种疾病的困扰。”

Kasper 补充道:“也许,肠道内拟杆菌门较少的人,抵抗力较差,因此在遇到病毒时,感染更严重。”

重塑微生物组

鉴于越来越多的证据表明,在增强免疫系统以对抗病毒方面,微生物组发挥了重要的作用,因此,研究人员正在探索,如何将这些发现转化为治疗和诊断手段。

由于肠道中的某些细菌种类,与病毒感染的不良转归有关,一些研究人员建议将这些细菌当作“生物标志物”或诊断指标。

例如,马萨诸塞大学医学院的微生物学家 Ana Maldonado-Contreras,最近在初步的研究中报告称,粪肠球菌(与慢性炎症有关的肠道细菌),可能是 COVID-19 重症的可靠预测指标。

Maldonado-Contreras 说,对这种细菌进行检测,“可能是一种有效的手段,可以确定哪些患者更有可能发展为重症,而这些人就需要更多的护理和临床干预。”

在治疗方面,研究人员在某些方面已取得了巨大的成功,比如将健康的微生物组移植到不健康的患者体内。这种手术被称为粪菌移植,目前仅被批准用于治疗艰难梭菌感染(CDI)引起的细菌性结肠炎。

粪菌移植成功治愈了 90%以上的 CDI 患者,这表明,其他疾病也可能可以使用该技术进行治疗。

Kim 认为:“如果肠道健康会影响 COVID-19 的预后,那我们应该利用它,来更好地治疗和预防该疾病,我建议,至少对于预后不良的患者,可以认真考虑一下粪菌移植。”

另一种改变微生物组的创新方法,可能是噬菌体疗法,噬菌体是一种感染和杀死特定种类细菌的病毒。理论上,噬菌体可以用于患者,以清除微生物组中的某些特定细菌,比如阻碍免疫系统抵抗病毒感染的细菌。

换言之,一种靶向特定细菌的病毒(噬菌体),可以通过改变生活在人类肠道中的细菌组成,从而对抗感染人类细胞的病毒。

比起重塑微生物组,一些研究人员更倾向于一些更精准的方法。如果某些肠道细菌产生的有益分子,能够被鉴别出来,那么它们就有可能被制成药品。

例如,上面提到的拟杆菌,它们的细胞表面有一种特定的分子――糖脂,该分子可以促使肠道免疫细胞释放抗病毒干扰素。

Kasper 说:“我们的研究成果的潜力令人兴奋!诱导I型干扰素的糖脂,可以被合成,并有可能用于高危人群的预防。”他的团队测试了这一想法,他们将这种细菌糖脂添加到小鼠的饮用水中,结果发现小鼠的病毒感染率有所降低。

微生物组如何与病毒相互作用?这是一个复杂的问题。大多数研究都集中在细菌上,而肠道中的真菌、原生动物、噬菌体和其他病毒的贡献,在很大程度上都未被研究。但进一步的研究,有望揭示新的治疗策略,可用于对抗传染病。

培养健康的微生物组

由于对肠道微生物组的认识仍处于初级阶段,一些人认为,现在就其在抗击 COVID-19 等病毒感染中的作用得出确切结论,还为时过早。

加州大学戴维斯分校微生物组特别研究项目主任、微生物学家 Jonathan Eisen 警告说,还需要进行更多的研究。“现在出现了很多‘微生物组可能影响 COVID-19 感染风险和严重性’的说法,我对这些说法感到担忧,因为没有证据表明了这种因果关系。”

Eisen 说,迄今为止,只观察到 COVID-19 感染、炎症标志物和微生物组之间的相关性。挑战在于确定哪些因素可能导致这些相关性――例如,它们可能是由人们生病时饮食的改变所驱动的,也可能是由于免疫系统对感染的应答。

“但我们目前不能得出结论,认为微生物组在任何与 COVID-19 相关的问题中,发挥了任何直接作用。”

对于如何增强微生物组以抵抗病毒感染,也很难有精确的指示。每个人的微生物组都是不同的,受遗传、饮食和环境等因素的影响。然而,人们普遍认为,富含益生元和益生菌的饮食,加上定期锻炼,有助于促进微生物组的健康,防止肠漏。

益生元是一种纤维,存在于植物或某些补充剂中。富含纤维的食物,包括洋蓟、芦笋、洋葱、豆类和浆果。医学记者、《心理生物革命》(The Psychobiotic Revolution)一书的作者 Scott Anderson 表示:“益生元已经得到了充分的研究,并已被证明可以改善肠道的完整性。”

益生菌食品含有有益于消化健康的活菌或酵母,如酸乳酒、酸菜、泡菜以及酸奶。

在运动方面,小鼠研究表明,运动可以降低炎症,促进肠道完整性。“众所周知,运动可以通过平衡微生物组,来提高短链脂肪酸水平,这有助于滋养和治愈肠道细胞。”Anderson 补充道。反过来,这又可以防止由肠漏引起的病毒感染并发症。

Kim 希望这些新的研究,有助于引起人们的重视,照顾好他们的微生物,以防止感染和慢性炎症疾病。“在我们的饮食中增加纤维,是改善肠道微生物组的有效方式,它可能有助于更好地管理和预防 COVID-19,以及其他长期的慢性疾病。”

原文链接:

https://www.nationalgeographic.com/science/article/microbes-in-your-gut-may-be-new-recruits-in-the-fight-against-viruses

作者|Bill Sullivan

编译|Jessica