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长寿大法哪家好?人类能否学得了?

凭什么有些动物能活那么长?

编译 | 小叶

众所周知,生物实验中采取的经典模式生物往往是果蝇、线虫、小鼠或者大鼠,因为它们寿命短,代次快。不过,在衰老研究领域,有小一批科学家另辟蹊径,专门观察动物界的“寿星们”。无论出于何种演化目的,一些动物确实获得了长寿密码”,比自己的近亲同类活得更长久。因此,科学家们决心一窥究竟,理解它们体内的基因和生物化学通路,打开通往长寿的大门。

“长寿秘方”哪家

关于衰老,我们自身或多或少都有直观的体验。年纪渐长,皮肤回弹变慢,开始松弛,白发渐渐冒头,再也遮掩不住,关节不再灵活,睡一整觉也难以恢复精力……身体从外到内都难复年轻状态。与此同时,体内分子损伤不断发生并累积,引发一系列慢性疾病:糖尿病、心血管疾病、癌症、阿尔兹海默症等,最终影响寿命的长短。

尽管不同物种之间上述情况的发生各有差异,但整体上存在一个不绝对却较明显的模式:与体型较小的动物相比,体型偏大的动物往往活得更久。但即使体型差不多的物种之间,寿命差距有时也不小。小鼠的平均寿命在2到3年之间,而裸鼹鼠至少能活35年。弓头鲸是世界上体型第二大哺乳动物,它们的寿命可长达200岁。

神秘的海底寿星――弓头鲸丨图片来源:University of British Columbia / Pangnirtung HTO via Nunatsiaq News

都柏林大学(University College Dublin)专攻蝙蝠演化的生物学家Emma Teeling曾抓到过一只布氏鼠耳蝠(Myotis brandtii),在它身上发现了一枚41年前打上的标签。经过漫长岁月,这只小蝙蝠仍然生龙活虎,她不禁好奇:“这只蝙蝠的年龄相当于人类的240到280岁,太神奇了,竟然丝毫没有衰老的迹象,为什么?”

这个问题可以从两个思路来回答:

首先,从演化角度来看,某些动物特别长寿的理由是什么?或者说,它们为什么要活这么久呢?

其次,是什么遗传和代谢的秘密让它们特别长寿呢?或者说,它们是怎么做到长生不老的?

第一个问题并不难解答。根据经典的衰老演化论,生物的能量投入不仅要在繁殖后代和维护自身存活之间取得平衡,还要考虑哪一方面带来的收益更大。当面对较高的外部死亡风险(extrinsic mortality,例如天敌)[1]时,自然选择会让动物投入更多能量繁殖后代,降低维持自身的能量投入。以鼠为例,说不定哪天就成了其他动物的口中餐,投入过多能量于自身维护并无太多益处,因此老鼠往往在繁殖后快速衰老,生命走向终结。与此相反的是不惧天敌的巨型哺乳动物,例如鲸鱼和大象,还有能灵活飞行的夜行动物蝙蝠、以及长期生活在幽暗地下远离天敌的裸鼹鼠……这些动物族群的生存繁衍更多受益于自身细胞的维护。在不断的自然选择之下,这类动物的衰老愈缓、寿命愈长。

人类更想知道的是第二个问题的答案。

微观层面上,长寿的动物们拥有怎样的“防衰老秘方”?科学家们尝试比较了寿命不同的生物,得出一些结论。2013年,罗切斯特大学(University of Rochester)的生物学家Vera Gorbunova团队在PNAS(《美国国家科学院院刊》)上发表研究,以裸鼹鼠为对象,探讨了动物寿命差异的分子机制。他们发现,裸鼹鼠体内负责组装蛋白质的核糖体运作非常精准,生成的异常蛋白更少。保障了蛋白的正确折叠和稳定性,就可以延缓衰老[2]。随后,Gorbunova深入研究,继续比较了17种不同寿命的啮齿动物,发现动物寿命更长,演化出的核糖体翻译过程就更准确,能降低蛋白质合成错误,减少异常蛋白、聚积蛋白以及蛋白毒性应激的出现[3]。

低调长寿的裸鼹鼠丨来源:John Brighenti/flickr/CC BY 2.0

比较老年医学家Rochelle Buffenstein来自谷歌旗下的Calico生物科技公司,他也很早就将目光放在了裸鼹鼠上。他们团队曾发表文章,表明裸鼹鼠体内的蛋白质不但比其他动物更稳定,还拥有更多可以协助蛋白质正确折叠的分子伴侣,以及更高活性的蛋白酶体,在氧化应激条件下可更有效地“粉碎”错误折叠的蛋白质。而与之相比,小鼠体内的蛋白酶体活性较低,让错误和受损蛋白质在体内不断累积,妨碍细胞正常运作,从而引发衰老迹象[4]。

Gorbunova的团队还深入DNA领域,检验“基因修复涉及长寿”的理论。团队比较了18种寿命不一的啮齿动物修复DNA双链断裂的能力,结果发现,更长寿动物在这方面展现的能力超过了小鼠、仓鼠这类短寿动物。而且还揭示了这一差异的主要原因:Sirt6基因的更强表达可促进DNA双链断裂修复,导致更长的寿命。该研究于2019年发表在Cell(《细胞》)上[5]。

解密动物长寿的新工具

强大的生物工具可助科学家一臂之力,解开更多长寿之谜。与DNA甲基化相关的“表观遗传时钟”便是其中之一。DNA甲基化是表征衰老的生物标记物,甲基化就好比基因开关,决定基因是否在细胞中表达发挥作用。加州大学洛杉矶分校(UCLA)的遗传学家和生物统计学家Steve Horvath注意到,甲基化和衰老之间存在某种联系:随着年龄的增加,一些基因的甲基化会增加,而另一些的则会减少。于是他猜测,不同年龄对应着特定的甲基化图谱,在基于基因“甲基化”标签并对大量样本进行机器学习之后,Horvath研发出“表观遗传时钟”,利用基因甲基化图谱判断生物的生理年龄。[6]

2021年3月,Horvath团队利用DNA甲基化图谱分析了年龄已知、种类不同的712只蝙蝠,发现长寿蝙蝠体内的甲基化改变速率慢于寿命较短的蝙蝠,而长寿相关的甲基化改变与先天免疫或者肿瘤发生基因相关,由此表明,蝙蝠长寿可能是强大的免疫应答和肿瘤抑制共同作用的结果[7]。而且这类甲基化还可能受到发育相关基因的影响,不过详细的关联仍有待挖掘。Horvath希望自己的研究能够最终证明基因是调控寿命和衰老的关键。

近年来,分子技术的发展也为研究人员提供了优质工具,协助寻找相关机制,解释异常长寿生物与普通寿命生物之间的差异。其中,mRNA测序能够揭示某一给定时刻下,基因组中处于活跃状态的基因(转录组),描绘细胞活动的动态变化过程。

前文提到的Teeling团队8年来一直在研究法国境内5处栖息地内的鼠耳蝙蝠(Myotis myotis bats),他们每年都会抓一只蝙蝠,采取少量血液样本进行测序,用于追踪蝙蝠转录组随着年龄增长的变化过程。随后,又与小鼠、狼和人类体内的转录组变化过程进行了对比。Teeling想要解开的疑问是:鼠耳蝙蝠的衰老过程中是否和我们人类一样,也会出现失调现象?

鼠耳蝙蝠(Myotis myotis bats)丨来源:eurobats.org

答案是否定的。一般情况下,哺乳动物年龄越大,它们体内生成的与功能维护相关mRNA分子会越来越少。但鼠耳蝙蝠恰恰相反,它们的DNA修复、免疫系统、肿瘤抑制等功能似乎变得越来越强大,并出现更多修复相关mRNA[8]。

但是,这一结论仍有争议,因为存在更多的mRNA分子并不一定意味着自身维护功能更有效,二者的关系仍缺乏关键性证据。阿拉巴马大学(University of Alabama)的生物老年医学家Steven Austad认为:“这是重要的第一步,但也仅限于此。”

此外,在同一研究中,Teeling团队还发现了鼠耳蝙蝠的23种基因,年纪越大反而变得更加活跃,其他哺乳动物的情况则截然相反。他们现在怀抱着极大的兴趣在研究这些基因,希望发现改变衰老进程的新“开关”。

来自哈佛医学院(Harvard Medical School)的Vadim N. Gladyshev团队发表在Aging Cell(《衰老细胞》)期刊上的研究则测序了33种哺乳动物的肝脏、肾脏和大脑细胞的转录组表达模式,并寻找与长寿相关的模式,结果发现,对于不同寿命的动物,大量涉及细胞维护功能的基因活性存在差异,这些功能包括DNA修复、抗氧化防御和排毒功能[9]。

哪条长寿之路适合人类?

科学家之所以展开比较性研究,因为不同动物走“自己的路”,长寿的秘诀都不太一样。除了前文提到的之外,所有长寿的哺乳动物都会延缓癌症的发生,但每种动物的方法不同:非洲大象体内拥有40多份TP53基因拷贝,该基因编码p53蛋白质,而p53蛋白质可阻止携带受损DNA的细胞继续分裂,是关键的肿瘤抑制因子,所以即使该基因在生命消耗过程中破裂,细胞还有充足的拷贝[10];裸鼹鼠通过一种不寻常的分子获得癌症抗性;而弓头鲸通过基因突变增强了自己的癌症耐受能力和DNA损伤修复通路[11]。

世界上最长寿的黑背信天翁。2020年,古稀高龄的她产下了一枚卵,实现了所谓“优雅地老去”。丨来源:Jon Brack / Friends of Midway Atoll NWR

那么,问题来了:如果我们越来越了解裸鼹鼠、蝙蝠和弓头鲸等动物们的长寿秘密,人类就有办法让自己活得更长久、更健康吗?目前,我们可能还无法得到肯定的答案,但对这些长寿动物的早期研究和思考的确为人类带来了一线希望。

原文:https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2021/genetic-tricks-longest-lived-animals?xid=PS_smithsonian

参考资料

[1] https://www.annualreviews.org/doi/10.1146/annurev-animal-022516-022811

[2] https://www.pnas.org/content/110/43/17350#sec-6

[3] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12628

[4] https://www.pnas.org/content/106/9/3059

[5] https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30344-7

[6] https://www.nature.com/news/biomarkers-and-ageing-the-clock-watcher-1.15014

[7] https://www.nature.com/articles/s41467-021-21900-2

[8] https://www.nature.com/articles/s41559-019-0913-3

[9] https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.12283

[10] https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/2456041

[11] https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(14)01019-5