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陈芳:19分钟详解果蔬如何促进肠道健康

大家好,我是来自中国农业大学食品科学与营养工程学院的陈芳,感谢热心肠研究院的邀请,今天和大家分享一些我们团队最近研究的关于膳食营养和肠道微生物之间的故事。

营养是人类维持生命、生长发育和健康的重要物质基础。

俗话说“人是铁,饭是钢”,只有吃得营养,我们才能拥有强壮的体魄。而西方也流传着这样一句谚语“You are what you eat”,直接就告诉我们,你就是由你所吃的食物塑造而成的。

可见无论是古今中外,食物营养与健康都是人类关心的重要问题。

那么如何吃得营养和健康呢?

《黄帝内经》中就有记载:“五谷为养,五果为助,五畜为益,五菜为充。”它集中地反映了中华民族在认识和理解食物营养方面的大智慧,“平衡多样”的原则也体现得淋漓尽致。

目前,我们可以看到,全球有 100 多个国家都制定了适应于各自国家的膳食指南,来帮助人们培养健康的饮食习惯和生活方式,以促进健康和预防慢性疾病。

尽管每个国家在营养状况、食物供应、烹饪文化,还有饮食习惯方面,都各有差异,但在各个国家的膳食指南中,我们可以发现,水果、蔬菜都是必不可少的重要组成部分。

大量的营养学研究表明,果蔬的摄入和多种人类疾病,如心血管疾病、糖尿病、炎症性肠病、癌症等疾病的发生风险,都呈负相关。

而科学家们也揭示了,在果蔬中含有的多酚类化合物、黄酮类化合物、类胡萝卜素类等等这些植物化学物,在改善机体健康以及发挥强大的抗氧化活性等方面,都具有重要的作用,并且揭示了它们的分子机制。

但是当我们被问到“为什么多吃水果和蔬菜对健康有益?”这样一个最简单的问题时,却难以找到十分满意和全面的答案。那么这就说明,人们对果蔬营养的认识,其实仍然是非常粗浅的。

现代营养学的研究,主要是以笛卡尔所建立的思想为基础,即把食物从整体去剖析分解成为营养素、非营养素、抗营养素等等这样的一些成分,去逐一评价它们的作用。这就使得我们的关注点,放在了研究食物组分和机体的相互作用上。

而又有越来越多的研究发现,食物的整体效用其实要远远超过单个组分效用之和。同时,一些植物化学物的生物利用度又非常低,真正进入到血液循环系统的这些植物化学物,跟它在研究中所发现的活性之间,是有不一致的地方。

仅仅从营养素与机体的互作去理解食物的营养,看来是有局限的。那我们就需要从新的角度,去揭示食物与营养健康的关系。

肠道微生物,作为一个长久以来被忽视的营养代谢器官,已经被报道发现与多种疾病的发生和发展,都有密切的联系。而膳食作为影响肠道微生物组成和功能的重要因素,使得肠道微生物成为近年来营养学研究的一个重要领域。

肠道微生物区别于其他器官的两个属性,是它的个体差异性和可塑性。对肠道微生物的研究,为提出通过膳食营养改变肠道微生物,进而改善机体健康的新策略,带来了机遇和挑战。

近几十年来,基因测序技术的发展,使我们对肠道微生物有了更深层次的了解。与此同时逐渐揭示了,膳食如何通过影响和塑造肠道菌群的组成以及功能,从而在肥胖、糖尿病、心血管疾病等这些人类疾病和健康问题中发挥的重要作用。

基于这些大量的关于膳食和肠道微生物的研究成果,Science在 2018 年发表了专刊,来关注肠道微生物在连接膳食营养和人体健康的关键桥梁作用。

因此,研究食物、肠道微生物和宿主之间的关系,将帮助我们重新思考食物整体营养、为我们科学认识和评价食物营养对人类健康的贡献,提供新证据。

我们团队从 2016 年开始,在果蔬营养和肠道微生物的调控来改善疾病方面,开展了一系列的探索。我们的研究聚焦在一些具有药食两用作用的果蔬材料上,像生姜、丝瓜、桔梗、大麦叶、桑葚等果蔬原料,以及白藜芦醇还有花色苷这样的一些活性成分。

我们发现,在针对肥胖、糖尿病以及炎症性肠病等慢性疾病上,这些食材表现出了显著的干预效果。尽管对肠道微生物的组成和功能的影响不完全一致,但是这些食材的应用,都能够在一定程度上提高肠道内有益菌的丰度、降低有害菌的含量,调节肠道微生态。

同时,我们也发现,肠道菌群对于果蔬成分的代谢物,是其发挥活性的基础。

下面我就和大家来具体介绍一下,最近发表的我们在研究大麦叶如何调节肠道菌群、发挥对结肠炎干预作用的研究的一些基本情况。

大麦叶是农作物大麦在生长初期的新鲜幼苗,近年来,随着人们对营养健康的关注,以大麦叶为主要原料制作的大麦粉、大麦汁,逐渐成为人们青睐的产品。

大麦叶相关的保健品的开发,是起源于上世纪 70 年代的日本。当时一个科学家因为有机汞中毒,出现了头发变白、身体受损、牙齿脱落这样的症状,他将大麦叶榨汁之后,服用了一段时间,发现身体得到了有效的恢复。

事实上,我们国家自古就有关于大麦叶营养价值和功效的历史记载。李时珍在《本草纲目》中就介绍到,大麦叶其实是有“利小肠”的作用,而详细的作用机制却从未被揭示。

我们分析了大麦叶的组成,发现它除了含有蛋白质,它含量更丰富的是不溶性膳食纤维,大概占到干物质含量的 50%以上。由此我们猜测,大麦叶改善肠道菌群的功能,可能会是其改善肠道功能的基础。

我们在研究中,将大麦叶粉加入到小鼠饲料中来饲喂小鼠,采用 DSS 诱导的结肠炎模型造模。我们发现,大麦叶能够有效地对结肠炎起到干预的效果。膳食补充大麦叶之后,对 DSS 所引起的体重减轻、疾病活动指数、结肠缩短以及肠通透性的升高等结肠炎症状,有明显的缓解作用。

通过对肠道微生物的测序,我们发现大麦叶能够有效地抑制 DSS 所引起的肠道菌群的失调,它特别表现在显著抑制 DSS 所引起的菌群丰富度和多样性的降低上。

在菌科水平上,大麦叶能够有效地抑制 DSS 所引起的肠杆菌科丰度的升高,而肠杆菌科内含有大量的可以促进肠炎的细菌,像志贺氏菌、大肠杆菌等。

为了进一步探索大麦叶是如何发挥抗结肠炎作用的,我们又设计了小鼠实验,分别在 DSS 给药诱导的不同时期给予大麦叶饲料。一组是在 DSS 诱导结肠炎以前给予饲喂,一组是在 DSS 诱导过程中给予饲喂,同时用全程饲喂大麦叶的饲料组作为阳性对照,全程饲喂对照饲料的小鼠作为阴性对照。

结果表明,和 DSS 结肠炎诱导过程中补充大麦叶相比,在诱导前补充大麦叶表现出了更好的抗结肠炎的作用。这个结果就表明,大麦叶的抗结肠炎作用是来自于预防性的干预效果。

大麦叶的预防保护作用就意味着,在 DSS 诱导前补充大麦叶可能已经对小鼠肠道生理功能产生了一定影响。我们的实验结果也证实了这一点。

在生理状态下,大麦叶能够影响结肠的形态结构,比如可以增加隐窝的高度、增加肠壁肌层的厚度。同时,另一个重要的方面是大麦叶促进了结肠黏液的大量分泌。而值得注意的是,大麦叶并不能影响小肠的形态结构。

这就让我们思考:大麦叶是如何促进黏液的分泌功能的?是否大麦叶的这种促进黏液分泌的功能,和结肠内更加丰富的菌群是有关系的?

为了进一步探索大麦叶改善黏液屏障功能的机制,我们对整个结肠组织进行了 RNA 测序,结果发现大麦叶能够显著地富集 PPAR 信号通路,特别是能够显著促进 PPARγ 的表达。

而现有研究已经表明,溃疡性结肠炎患者的肠上皮中,PPARγ 表达下降,这可能是导致肠功能障碍和慢性炎症的重要因素。

并且在临床上,PPARγ 也是 5-羟甲基水阳酸和皮质类固醇这类抗炎药的重要靶点。

最新研究还发现,PPARγ 信号,在调节肠内稳态方面发挥了重要的作用。主要是因为它能够使肠上皮细胞的能量代谢从糖酵解方式转变为脂肪酸的 β-氧化和氧化磷酸化方式,从而限制肠道内的氧气、乳酸以及硝酸盐的含量,来阻止兼性厌氧肠杆菌科的增殖。

结合这些分析,我们为了确定 PPARγ 信号在大麦叶抗结肠炎中的重要作用,用 PPARγ 信号拮抗剂 GW9662 来处理小鼠。我们发现,当 PPARγ 信号被 GW9662 抑制后,大麦叶改善黏液屏障功能的作用就消失了。此外,PPARγ 信号的抑制,也导致大麦叶失去了抗结肠炎的效果。

我们进一步用非靶向代谢组学分析技术,寻找引起 PPARγ 信号激活的物质,结果发现,大麦叶能够显著地促进结肠内容物和血清中的嘌呤代谢物――鸟苷和肌苷含量的升高。

通过查阅文献我们知道,作为重要的食品添加剂,肌苷和鸟苷能够增加鲜味。并且在工业上,微生物的发酵技术是其有效的生产方式。那么这就意味着,这些嘌呤代谢物也是细菌的一类重要代谢产物。

而抗生素实验和体外发酵实验证明了我们的猜想。我们发现,肌苷和鸟苷的产生,的确是依赖于肠道微生物的存在的。

那么,这两种嘌呤代谢物是否与激活 PPARγ 信号通路有关呢?

我们在体外用人结肠上皮细胞证明了,引起 PPARγ 信号激活的代谢物是肌苷而不是鸟苷。而且肌苷处理细胞后,并没有产生明显的毒作用。因此,这就为肌苷作为一种潜在的、安全的活性物质用于改善肠道疾病,提供了可能。

肌苷已经被报道是腺苷 2A 受体(A2AR)的一个重要的配体。我们进一步在体内实验证明了,肌苷改善肠道黏液屏障功能和抗结肠炎作用,的确是依赖于腺苷 2A 受体和 PPARγ 信号通路的。

从上面的这些结果总结来看,我们通过大麦叶抗结肠炎这项研究,能够揭示肠道微生物-肌苷-腺苷 2A 受体/PPARγ 这样一个信号轴在调节肠道稳态中的重要作用,这可能为未来作为一个新的靶点用于治疗结肠炎或者是其他的炎症性肠病,提供了可能。

就在这项研究投稿的过程中,有一篇发表在Science上的文章,也报道了肠道微生物代谢物肌苷在促进免疫抗癌疗法上的重要作用。

目前大家都非常了解,益生元和益生菌是能通过调节肠道微生物,来改善机体健康的,但是最近的一些研究也发现,这些方法或者存在矛盾现象,或者根本不起作用,其背后的原因有很多。

试想,如果肠道内没有一定量的益生菌,单纯地给予益生元,可能不会起作用。而直接给予益生菌,是否对于免疫缺陷的病人足够安全?是否能够保证这些益生菌能够长久地定植在我们的肠道?因此以肠道微生物代谢为关注点的后生元研究,正逐渐被关注,并进入起步阶段。

而另一个值得关注的方面,是食物成分经肠道微生物代谢后的产物,它们或有益、或有害,这些代谢物可以透过肠壁,经过血液循环系统,到达身体的各个器官。目前的研究已经有一些结果,表明肠道微生物代谢物,可以作为关键的信号分子,或者代谢反应的底物,来影响机体的重要生理功能。

这里还需要指出的是,肠道微生物代谢物和肠道内的细菌一样,它们的好坏是一个相对的概念,需要依据特定的背景来重新考量。此外,代谢物的多少和类别,也同样受到个体差异的影响,饮食的差异也是非常重要的因素。

目前已经报道的肠道微生物代谢物,包括我们熟知的短链脂肪酸,如乙酸、丙酸、丁酸,这些代谢物的产生,是来自于肠道微生物对膳食纤维的降解作用。此外,肠道微生物还可以降解蛋白质,产生支链氨基酸。色氨酸被肠道微生物降解,生成多种吲哚衍生物,通过作用于芳香烃受体,来影响机体的多种生理功能。

这些被报道的代谢物,只是所有肠道微生物代谢物的冰山一角。随着代谢组学等检测技术的发展,研究和挖掘对机体有健康作用的肠道微生物代谢物,正逐渐发展成为后生元的新兴产业,这也许会引领食品和健康产业进入新的变革。

果蔬为肠道微生物代谢物提供了丰富的资源,这将是一个很有前景的方向。

基于肠道微生物的食物营养策略,意味着我们正在从过去只关注食物组分对机体直接影响的现代营养学阶段,转向探究食物/营养、肠道微生物和宿主三者之间内在联系的精准营养学阶段,相关的研究也将会推动对公众的营养指导。

从膳食指南的普适原则,到个性化的精准营养指导,这将影响未来营养学和食品产业的发展方向。

受个体年龄、性别、生活习惯、环境等多方面的影响,个体所需要的营养成分,本来就应该是不同的。随着人工智能的发展,通过测量个人的关键生理指标,就能定制出适合于各自专属的营养方案。个性化营养,将为人类提供更加健康的生活方式,而前提是要对膳食、菌群以及宿主响应之间进行更深入的研究,需要食品科学、营养学、医学等多学科的交叉合作。

未来可期,任重而道远。

谢谢大家!