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夏日恐怖故事:蚊子叮一口,外来DNA就能转移到人体内?

最新研究表明,两种不相关的鱼类拥有同一种基因。这或能说明,基因水平转移在脊椎动物中经常发生。而研究者推测,蚊子叮咬时传播的寄生虫同样能将一些外源基因带到人类基因组中。

来源丨QuantaMagazine

撰文丨Christie Wilcox

翻译丨杨楠

编辑丨杨心舟

图片来源:pixabay

为了在极地附近寒冷海水中生存,海洋生物演化出了各种各样的机制抵御严寒。一种常见方法是产生抗冻蛋白(AFP),它能够抑制冰晶在血液、组织和细胞中形成。这种独立演化出的方法并不是鱼类独有的,它在植物、真菌和细菌中也存在。

因此,作为两种分别游荡在大西洋和太平洋最北端的鱼,鲱鱼和胡瓜鱼都能制造AFP也不足为奇了。但有一点很奇怪:这两种鱼具有相同的AFP基因,但它们的祖先从2.5亿年前就在演化树上分道扬镳了,而且在其它所有与它们相关的鱼类物种中,都没有出现过这种基因。

图片来源:Sean Landsman

3月份发表在《遗传学进展》的一篇论文对此给出了不同于传统的解释:该基因是通过直接水平转移,从鲱鱼基因组进入胡瓜鱼基因组,而不是通过杂交实现的(因为研究已经表明鲱鱼和胡瓜鱼不能杂交)。也就是说,鲱鱼基因通过一种非生殖性途经进入了胡瓜鱼基因组。

劳丽・格雷厄姆(Laurie Graham)是加拿大女王大学的分子生物学家,也是这篇论文的主要作者,她知道自己说的“基因从一种鱼直接转移到另一种鱼体内”是一个大胆论断。毕竟,科学家从未想过这种水平的基因转移行为会发生在动物身上,更别说脊椎动物了。但随着对胡瓜鱼研究的深入,证据也越来越明晰。

胡瓜鱼并非特例。最近一项研究表明,其他鱼类、爬行动物、鸟类和哺乳动物也有类似的情况。曾经被认为是微生物所独有的DNA横向遗传,竟然在生物树的其他分支中处处可见。

美国里德学院进化基因组学家莎拉・沙克(Sarah Schaack)认为,即使在科学家当中,这些基因水平转移的案例也是相当令人震撼的,因为长期以来的传统观点认为,在真核生物中发生基因水平转移的可能性很小,甚至不可能。但胡瓜鱼和最近发现的其他案例都表明:水平转移在演化过程中确实起着重要的作用。

逆流之战

在本世纪的头几年,格雷厄姆就对胡瓜鱼和鲱鱼AFP之间不可思议的相似性感到好奇,她在实验室负责人彼得・戴维斯(Peter Davies)的指导下开始研究AFP。两种鱼的AFP基因的内含子(一段非编码DNA,通常比编码区域变异得更快)有超过95%的部分是相同的。“我们能得出的唯一结论就是:基因是水平转移的。”她说。

然而当他们准备公布这些发现时,却遭遇了巨大的阻碍。她回忆说:“我们把研究论文寄给一家又一家期刊,我们真的很努力地尝试让期刊接收。”但也许是时运不济,2001年,一篇基于人类基因组测序结果的重要论文通过比较细菌和一些动物的基因组提出,人类的一些基因可能来自细菌的基因水平转移。但这些想法很快遭到了反驳,一些研究表明,生物树上细菌和人类的物种谱系之间曾经存在的一些物种拥有这些基因,但最终没有保存下来。

格雷厄姆说:“就在这个时间点上,我们试图发表研究结果,但那时候人们都认为这些看法是一派胡言。”即使后来这项研究在2008年发表在了PLOS ONE上,其结论依然被质疑。“领域内大概半数的学者说:‘哇,很酷!’;但另一半依然抱有怀疑态度。”格雷厄姆说。

图片来源:Laurie Graham

这些质疑也是可以理解的,因为在真核生物中基因发生水平转移听起来像是天方夜谭。水平转移在细菌中很常见,因为细菌的DNA就在细胞质内。如果一段DNA能穿过细菌的细胞壁和细胞膜,那么就没什么能阻挡它融入基因组了。但是真核细胞的基因组有第二道屏障――细胞核,而且大多时候,DNA被紧密凝聚在染色体中,这会限制外来DNA片段拼接到基因组上。此外,如果想让水平转移的基因在一个真核物种中传递下去,基因不能融入一个细胞的DNA中,而是最终需要能进入生殖细胞、传递给后代,并持续存在于这个生物群体当中。所以对许多科学家来说,满足这一长串要求并完成这个过程似乎极不可能。

虽然如此,格雷厄姆和同事们进行了更深入的研究。通过在细菌中大量克隆胡瓜鱼基因组,他们确定胡瓜鱼只有一个AFP基因。而在其他鱼类相应的基因组区域,并没有AFP基因的踪迹,甚至连相关的失活基因都没有。“这表明,AFP是外来进入胡瓜鱼的,”她解释说,“但还是有人不认同。”

直到2019年,完整的鲱鱼基因组序列被公布。格雷厄姆小组进一步调查了AFP基因附近的序列,其中一些似乎是转位元件(TEs,或转座子)――一些能在基因组中复制并在其它位置插入的可移动DNA片段。鲱鱼基因组具有许多其他鱼类没有的转座子拷贝,但有一个例外情况:鲱鱼基因组的三个转座子以相同的顺序出现在了胡瓜鱼的AFP基因附近。

格雷厄姆认为,这些序列足以证明曾经有一小段鲱鱼染色体通过某种方式进入了胡瓜鱼染色体。“如果还有人对此提出异议,那我真是无话可说了。”

康奈尔大学的基因组生物学家塞德里克・费肖特(Cédric Feschotte)也同意这一观点,他说:“这些数据应当是准确无误的。”但真正吸引他的是,这一发现与他和其他研究者在转座子和新基因产生方面所做的工作非常一致。

例如,在2008年《美国科学院院刊》报道的一项研究中,费肖特和同事在一群不同类的脊椎动物(包括少量哺乳动物、一种爬行动物和一种两栖动物)中发现了一种新型转座子。在这些物种里,这种转座子的相似度超过96%,但奇怪的是,其他物种的基因组中没有这些转座子。由于这些转座子似乎不知从何而来,费肖特和同事将它们称为空间入侵者(SPIN)因子,并认为它们一定是通过杂散谱系之间水平转移而来的。这些转座子不仅是新宿主的遗传组成,甚至可能成为新的功能性基因。

在2008年这篇关于SPIN的论文发表之后,其他研究者陆续报道了数千例在动物之间出现水平转移的转座子。虽然当初提出的水平转移假说令人惊讶,就像格雷厄姆关于AFP基因的发现一样,但现在这些证据已经是不可否认的了。

不过值得一提的是,水平转移可能很难检测。因为随着时间的推移,越来越多的突变在基因供体和基因受体的谱系中积累,这会掩盖掉共享基因的相似性。要证明一个基因是水平转移来的,必须证明该基因没有在其他相关物种中出现过,或者其他物种没有通过演化丢失掉这些基因。所以如果一些相关物种已经灭绝,想要证明基因水平转移就会很困难。“水平转移的实际频率可能比我们以为的要高得多。”沙克说。

不停传递的转座子

没有人知道DNA在脊椎动物细胞之间转移的频率,不过2017年年底,巴黎萨克雷大学的演化生物学家克莱门特・吉尔伯特(Clément Gilbert)和同事们筛选了GenBank上公开的307个脊椎动物基因组,并发现了至少975个水平转移基因。值得注意的是,这些转移绝大多数发生在鱼类之中,近94%涉及辐鳍鱼,不到3%涉及鸟类或哺乳动物。

“这种转移是怎么发生的?我现在依然很困惑。”吉尔伯特说。一种解释认为,这可能依赖于鲱鱼强大的繁殖能力。格雷厄姆说:“如果从飞机上俯瞰鲱鱼产卵的海岸线,可以看到水的颜色因为它们在交配过程中释放的大量精子变成了乳白色。”但绝大多数精子找不到卵子,最终它们会降解,其中的DNA也会释放出来。

图片来源:Ian McAllister/Pacific Wild

她认为这些释放的DNA可以粘在同一区域其他物种的精子上,然后在受精过程中被带入卵子。这和一种叫做“精子介质基因转移”的技术类似,几十年来,基因工程师们一直使用这种技术来制造转基因生物。虽然该技术并不能保证一定会将DNA成功插入靶目标,“但有时它的确就会突然发生了,然后就能获得一个转基因生物。”格雷厄姆说。这可能就是鲱鱼AFP基因进入胡瓜鱼的过程,可能也是鱼类其他基因水平转移的发生过程。

但这不可能是唯一的解释,毕竟基因水平转移也出现在了其它动物身上,那些动物的精子可没有这么多机会去获取漂在水里的DNA。

寄生虫当载体

一天,澳大利亚阿德莱德大学研究基因组演化的戴维・阿德尔森(David Adelson)教授收到了研究生詹姆斯・加尔布雷斯(James Galbraith)的求助。加尔布雷斯当时正在帮助一位同事编写橄榄海蛇基因组的注释,但他发现,橄榄海蛇的一些基因与其它爬行动物中的任何基因都无关。阿德尔森和加尔布雷斯对此进行了深入研究,并最终在海蛇基因组中发现了七次转座子水平转移。但他们很难说明这些转座子的供体究竟是什么物种,不过,阿德尔森说最匹配的是鱼类,还有一个是珊瑚。

图片来源:wikipedia

这些蛇是体内受精并且是胎生,所以格雷厄姆的“精子介导转移假说”并不适合解释蛇出现的基因水平转移现象。阿德尔森猜测是寄生虫参与了蛇的这个过程。“寄生虫出现于不同物种之间,它们有奇妙的生命周期,而且能将外来物质注入宿主体内。”他解释道。而关于陆地物种的水平转移的研究也牵扯到了寄生虫。

阿特玛・伊万切维奇(Atma Ivancevic)是科罗拉多大学博尔德分校的博士后,曾经是阿德尔森的博士生。她追溯了脊椎动物和其他物种的转座子演化史,发现其中有一种具有约3000个碱基对,名为BovB的转座子在动物之间分布不均:BovB分布在奶牛和一些有袋目动物中,但在二者谱系之间的其它哺乳动物中少有分布,BovB甚至还出现在了蛇和其他爬行动物中。而且,伊万切维奇曾尝试寻找BovB在中间过渡谱系里丢失的证据,但她什么都没找到。

更耐人寻味的是,他们随后在虱子和臭虫中发现了与牛和蛇非常相似的BovBs。研究表明,这些叮咬类寄生虫可以通过“外泌体”这种分泌性囊泡将病毒传给宿主。伊万切维奇认为,如果转座子能最终出现在外泌体中,那么叮咬类寄生虫及其外泌体可能共同充当了宿主间转移转座子的载体。

因此,不同物种被寄生的频率对应着它们接收基因水平转移的频率。那么,其中的差异可能也反映了它们生理学或生物化学中一些更基本的东西:某些生物体对外界DNA片段的接受度更高,即它们更容易接受外来DNA插入自己的基因组。也许在鱼类中能发生那么多水平转移的原因更多与动物本身有关,而非与栖息地有关。

事实上,这个问题“没有一个特定答案。现在的发现只不过是冰山一角。”费肖特说。不过,检验这些假设仍然很有意义,这一过程不仅可能揭示有关的潜在环境因素,也可以帮助阐明这些转移是如何发生的。

DNA轰炸

“我多久就会无意中从周围环境摄取一段DNA?”沙克问道,“也许很频繁,比我们意识到的要更频繁。”这种基因转移很难被注意到,除非发生在生殖细胞中,因此检测到的基因转移肯定只是很小一部分。

图片来源:pixabay

令人不安的是,基因水平转移一直在发生。比如2020年Plos Genetics报道的一篇论文发现,转座子不仅会进入蚊子的基因组,还能通过蚊子携带的丝虫(线虫)传播给其他物种。“我们被蚊子咬了多少次了?”阿德尔森问道,“我认为水平转移的发生频率很惊人……我敢说我们一直在遭受DNA轰炸。”

无论水平转移的速度如何,它们对演化史的累积影响是不可被否认的。以胡瓜鱼中转移的AFP基因为例,“我们认为,胡瓜鱼通过得到这种基因立刻拥有了选择优势――不会在冰水里被冻死,”格雷厄姆说,“这意味着胡瓜鱼可以向北迁移到北极,从而改变那里的生态系统组成。

即便有时候这些可转移基因被认为是“垃圾基因”,它们也会产生巨大的影响。转座子是“基因组中最有趣、最活跃、也是最有潜在影响力的部分。”沙克说,特别是因为它们代表了“基因组诱变的内在来源”。它们不仅能够在插入时改变DNA,而且它们所包含的重复基因序列也增加了基因重组的可能性。

费肖特说:“凡是你想得到的,转座子都能做到,包括引入新基因和新调控序列、重排染色体,应有尽有。”他指出,免疫系统之所以具备产生种类繁多的抗体的能力,可能就是因为4亿年前突然有一段转座子插入了有颌类脊椎动物们祖先的基因组。

吉尔伯特认为转座子会成为基因组新颖性的主要来源。“事实说明这些基因并非仅通过垂直演化,而是可通过水平转移在各个生物类群中大量传递,这意味着水平转移具有很重要的影响。”他说。

阿德尔森提到,尽管进入体细胞的基因转移不会参与演化,但它们也会影响生物个体的健康和适应性。改变任意细胞的基因组都可能会造成生理影响,比如引发癌变。“只是目前我们还不知道有哪些具体影响。”他说。

未来可能会有研究去量化我们日常生活中的DNA转移速度。单细胞测序和长读测序技术都有了最新进展,这将为研究基因实时转移提供便利。阿德尔森说:“我估计以后第一篇关于蚊子通过叮咬将DNA转移到人类的研究将会引起轰动。”

演化模型和遗传学的发展也会帮助我们去追溯更古老的基因转移现象,这在十年前是很难实现的。吉尔伯特相信,现在对脊椎动物树的全基因组测序已经足够他进行全基因转移的研究,就像当年他和同事们检测到数百个转座子转移一样。“我们一直在考虑做这件事,我们的确也需要去做。”他说。

本文经授权转载自微信公众号“环球科学”。

原文链接:

https://www.quantamagazine.org/dna-jumps-between-animal-species-no-one-knows-how-often-20210609/