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跟踪终生暴露,深入了解疾病,下一个组学会是它吗?

编者按:

过去 20 年,基因组学快速发展,然而却并未为疾病控制带来本质上的变化。因为对于大多数疾病而言,基因与环境等多种因素共同影响着疾病的发生发展。因此,近年来,人们重新将目光投向环境,暴露组(exposome)应运而生。

今天,我们共同关注这个新兴的组学――暴露组,希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

① 被忽视的组学:暴露组

2016 年夏天,居住在加利福尼亚萨利纳斯山谷的 100 名少女在手腕上佩戴了一款硅胶手环,并承诺持续佩戴一周。大约在同一时间,俄勒冈州的 92 名学龄前儿童、秘鲁的农场工人,以及哈维飓风过后正忙于重建的休斯顿居民,也在手腕上佩戴了同样的手环。

除了颜色之外,这些手环看起来和 21 世纪初自行车手 Lance Armstrong 推广的黄色 Livestrong 手环非常相似。

但这并不是风靡于少女、农场工人和学龄前儿童的某种时尚潮流。这些手环所具有的多孔硅胶结构使其成为收集人体周围化学物质的理想研究工具。

上述的这一切都是为了帮助我们了解不同环境中存在什么物质,以及这些“暴露”因素(如杀虫剂、烟雾、洪水污染物等)是如何影响健康的。

监控环境的工具正在不断增加,从家里、建筑物到卫星上,乃至你口袋里的手机的应用程序。在这个公共卫生和毒理学的交叉领域,这些工具正在推动一场关于暴露科学的新运动。

它被称为暴露组学(exposome),它代表了人在一生中接触的所有环境暴露因素的总和。正如发表在Annual Review of Public Health上的论文所探讨的那样,科学家们认为,如果我们能够了解一个人每时每刻接触到的每一种物质,那么这可能会极大地改善人们对疾病原因和风险因素的理解。

当然,科学家们也会欣然承认,这是一个荒谬的目标――甚至是不可能实现的。不过即便我们目前无法完全实现,但这种方法可能是最终理解为什么一个人会患上疾病而另一个人不会的途径:暴露于哪些环境是最令人担忧的,以及是否存在脆弱窗口――即暴露于某些环境中特别容易受到危害的时间段。

“我们认为所有的健康和疾病都是基因和环境共同作用的,现在真的是时候填补这个等式中的环境作用了,”布朗大学毒理学家、Silent Spring 研究所的负责人 Julia Brody 说道,“我们在理解基因组方面投入了巨大的资金,但在暴露组学上几乎没有什么投入。”

不管有没有可能,研究人员都在继续努力,把毕生暴露因素的零星碎片拿出来放在显微镜下。此外,关于如何取得真正的进展,以及如何以有意义的方式收集和检查信息的探讨仍在继续。

图. 利用卫星图像和地面监测仪,研究人员对 2015 年比利时各地工作日的二氧化氮平均浓度进行了模型设计。二氧化氮是污染空气的一种成分,会增加患呼吸系统和心血管疾病的风险。通过添加 500 万手机用户的数据进一步揭示了个人暴露情况,从而获得比区域数据更准确的个人数据。

② 潜在的有害接触

一些科学家正在鼓励在城市和家庭中安装更多的空气监测仪;一些科学家正在开发可穿戴式监视器,这种监视器可以监控人们的活动环境;一些科学家试图将手机的跟踪数据与卫星空气质量指标相匹配,根据一个人所在的地点和活动来评估个人接触暴露因素的情况;还有一些研究人员正在研究人体内部,希望找出不同的暴露因素可能留下的化学足迹。

虽然这些方法各不相同,但都有一个共同的目标,那就是增加传统暴露科学研究的广度。传统的暴露科学研究历来专注于将一种疾病与一种或几种可疑接触联系起来,通常是随着时间的推移,病例不断增加。

铅中毒工人的历史可以追溯到罗马时代,而现代研究人员证明了,即使是汽车尾气中的低水平铅也会对公共健康构成严重的风险。在二十世纪中叶,肺癌病例的惊人激增以及吸烟人数的增加,促使研究人员对香烟的危害进行了重点研究。

但许多潜在的有害接触的效应可能远没有那么明显。你呼吸的空气,你吃的食物,你使用的产品,你服用的药物,你触摸的物体表面,所有这些都可能携带大量看不见的化学物质,其中许多是自然产生的,另一些不是,与此同时,你也永远不知道自己接触过的微生物。

因此,暴露科学远未达到其理想状态――成为避免疾病风险的指南。暴露组科学家希望通过尽可能广泛地搜集数据来改变这种情况。他们不仅想知道某些化学物质或微生物是否会危害健康,而且还想知道某些物质在特定时期(如怀孕期间)是否有害,或对特定人群是否有害。

图. 多孔硅胶制成的手环被动地吸收环境中的化学物质。这种材料可以捕获数千种空气中的物质,包括杀虫剂、药品和阻燃剂。研究人员正在利用这种轻巧的手环来检测参与者在日常生活中遇到的化学物质。

③ 如何建立暴露组

出于对不明原因疾病的担忧,癌症研究人员 Christopher Wild 在 2005 年首次提出了“暴露组学”一词。Wild 密切关注着几年前成功完成的人类基因组测序,他担心在急于推进遗传学的过程中,大家忘记了环境暴露因素对健康的重要性。这种担忧在最近几年变得更加强烈,因为研究结果未能证明遗传与许多癌症和其他疾病有明确的联系。

最近的一项研究调查了双胞胎中 28 种慢性病的患病率,发现在所检查的大多数疾病中,遗传因素能够解释的风险不到 20%。即使在遗传贡献率最高的哮喘中,遗传因素对风险的解释也不到 50%。而在遗传贡献率最低的白血病中,遗传学只解释了 3%。

“我对遗传学很感兴趣,”曾经担任世界卫生组织国际癌症研究机构的负责人 Wild 说,“但我觉得我们现有可用的工具和投资之间并不平衡,这将导致很大的问题。如果我们不能对环境暴露因素进行测定,我们就无法找到问题的根源。”

为了提醒所有人基因组只是方程式的一半,Wild 创造了自己的“组学”。他觉得如果这两个因素有相似的名字,就会促使其他科学家认为它们具有同等的重要性。他花了一些时间,但慢慢地,他的同事们开始团结起来支持这个想法。

大家正在继续努力开发能够对我们所处世界进行采样的尖端设备。世界各地正在成立新的研究小组,以汇聚处理新兴暴露组学项目所产生的海量数据所需的技术和专业知识。

一个例子是儿童健康暴露组学分析资源(Children’s Health Exposure Analysis Resource,CHEAR),这是一个由美国国家环境健康科学研究所建立的,由美国实验室和其他资源组成的网络,旨在支持那些希望在研究中加入更多环境因素的研究人员。

CHEAR 将帮助科学家检测到更多儿童可能接触到的化学物质――同时检测成百上千种化学物质――并将开发标准化测试,以便对不同研究的数据进行比较。

“该资源的重要性在于可以帮助研究人员摆脱只关注少数潜在威胁的局面,而开始朝着考虑所有暴露因素的方向前进。”CHEAR 执行委员会成员、纽约市西奈山伊坎医学院的公共卫生研究员 Susan Teitelbaum 说道。

到目前为止,人们所做出的努力主要集中在建立所需的技术、方法和合作上,尽管如此,早期的研究已经小有成就。

一项使用手环检查学龄前儿童接触化学物质的初步研究发现,在他们的日常生活中,儿童暴露在许多阻燃剂中,甚至有一些因为其毒性而被逐步淘汰的物质。

测试新设备的试点研究也带来了一些更个人化的认识。犹他州大学生物医学信息学研究员 Katherine Sward 称,正在试用家用空气监测仪的一户家庭发现,在患有哮喘的朋友来访之前进行吸尘,实际上不会减少风险,反而可能会导致更多的风险,因为清洁会将灰尘颗粒排放到空气中。

在另一个试点案例中,一名研究人员使用了便携式监测仪,来追踪其接触到的空气颗粒物的情况,得出的结论是:他对桉树过敏。因为研究员注意到,他最严重的过敏症状似乎与他的设备检测到的高浓度桉树花粉有关,而这与他之前认为的对松树过敏不一致。

图. 在一项试点研究中,犹他大学的研究人员为受试家庭配备了室内和室外空气监测器,并给参与者提供了显示空气质量变化的平板电脑。当监测仪检测到空气中的颗粒物激增时,参与者会收到一条短信,询问他们的活动情况。粉色三角形表示烹饪、吸尘或举办烧烤等活动。

④ 关注人体内部的痕迹

研究人员距离追踪我们周围的所有潜在威胁还有很长的路要走。一些人认为,通过关注身体内部的东西,寻找以前接触过的痕迹,来解决这个问题可能更实际。留在血液、尿液、牙齿甚至脚趾甲上的标志物可能代表之前接触过的物质。

“特别是血液中包含的线索可以让研究人员反向将生物变化与接触的暴露物质相匹配。”亚特兰大埃默里大学的生化学家 Dean Jones 说道。2019 年,他与其他人共同在Annual Review of Pharmacology and Toxicology杂志上发表了关于暴露组学应用前景的文章。

他还说:“我们的梦想是有一天能够读出身体是如何受到环境影响的,然后根据个人对每一种物质的反应,来确定个人应该避免的物质”。

“所有人都有病前症状,”Jones 说道,“我们的愿景是,我们能够拥有足够好的工具,将数据整合到预测程序中,预测程序会说:你在 50 多岁时很可能患上肾脏疾病,如果你做 a,b,c,你就会降低这种风险。”

Jones 正在探究血液中的代谢物,即由身体过程分解或产生的小分子。由于有数以万计的可检测到的成分暗示着身体的化学行为,代谢物可能是科学家们可以用来读出在接触各种暴露因素后,身体会发生什么变化的晴雨表。

加州大学伯克利分校公共卫生学院的 Stephen Rappaport 正在研究另一种同样存在于血液中的物质。通过检测人血清白蛋白(一种清除血液中循环的有害化合物的蛋白质),Rappaport 可以监测到这些化合物留下的残留物。

Jones 和 Rappaport 都认为他们可以将这些内部迹象与外部接触联系起来。最终,他们的目标是找出那些造成伤害的暴露因素。

“血液可以提供体内活动的快照,”Rappaport 说道,“我们认为有毒或对疾病有保护作用的大多数东西都是由血液主动运输的。”

图. 人血清白蛋白捕获并清除血液中循环的有害化合物。科学家可以通过检查这种蛋白质上的特定位点,以确定哪些化合物已经结合。一些研究人员认为,这种对“暴露因素”的内在检测,将有助于识别那些在患有疾病的人身上含量异常高的化合物。

⑤ 巨大的挑战:数据处理

即使科学家相信人体能够指出有害的化学物质,但仍然有其他挑战存在。比如,如果科学家在血液中发现了一些东西,那么他们就必须在数据库中追溯到一种已知的化学物质,但他们往往匹配不到合适的物质。世界上绝大多数的化学物质(无论是天然的还是人造的)从未被描述过,而新的化学物质却一直在产生。

简单地掌握有多少化学物质比听起来要难。最近对 100 个产品样品的研究证实了这一点。比如,牙膏含有 85 种化学物质,而一种塑料儿童玩具含有大约 300 种化学物质。最终,在所有纳入该研究的产品中共检测到 4,270 个独特的化学物质,并初步确定了其中 1,602 个。但在这 1602 种化学物质中,只有 30%可以与消费品公开的已知成分或具有毒理学意义的化合物相匹配。

“肯定会有数千万化学物质,如果不是的话,那就是数亿。化学物质的数量最终会达到多少呢?”美国环境保护局的环境健康科学家,该项研究的作者 Jon Sobus 说道。

在如此多的未知数面前,科学家们面临着一个巨大的问题――数据处理,这也使得暴露组像今天的许多领域一样,成为了一个大数据问题。这促使科学家设计新的方法来分析他们收集的信息。

其中一种广受欢迎的方法是借鉴了遗传学中较为常见的,但有时也有争议的方法――全基因组关联研究(GWAS)。这种方法旨在观察数千个基因中的哪些基因与特定疾病或症状有关。

2010 年,哈佛大学生物信息学家 Chirag Patel 将 GWAS 方法应用到了一项环境研究,进行了全环境关联研究(EWAS)分析,以了解 266 个环境因素如何与 2 型糖尿病的患病风险同步变化。

这项研究再次揭示了某些已被证实与糖尿病风险相关的因素,但也将研究人员引向了其他潜在风险,比如维生素 E 和七氯。在使用过七氯的工人中发现,该物质是一种与 II 型糖尿病有关的杀虫剂,但尚不清楚低水平七氯对普通人群的影响。

在此之后,其他研究人员采用 EWAS 方法来寻找可能会带来风险的物质,并对其进一步研究。在 2011 年的一项人体血浆中代谢物检查的研究中,研究人员发现了三种会增加心血管疾病的小分子。其中之一是三甲胺氮氧化物(TMAO)。TMAO 是胆碱的副产品,胆碱存在于某些食物中,包括肉类和鸡蛋。

研究人员认为,某些肠道微生物将胆碱转化为中间化合物,然后在肝脏中分解为 TMAO。通过小鼠实验发现,高水平 TMAO 会造成动脉壁增厚。研究人员提出,操纵患者的微生物组或许能够保护人们免受这种饮食暴露因素。

这项研究受到了像 Rappaport 这样的研究人员的称赞,他们认为这是对 EWAS 方法的验证。虽然 GWAS 本身远不是完美的,但与之相比,EWAS 面临着更多的挑战。

从某种角度来说,全基因组研究是被限制在某一范围内的,而暴露组研究却并非如此。虽然人类大约有 2 万个编码蛋白质的基因,但与人们在环境中可能遇到的东西的数量相比,这个数字就相形见绌了。而且基因组被圈定在一个我们知道的地方,与基因组不同的是我们的“暴露因素”可以随时随地、以任何数量出现。

暴露组涉及的范围之广,让仅仅听到它的研究人员都心生畏怯。但对于 Sobus 来说,这与基因组学早期没有什么不同,当时许多人都在想,绘制人类基因组图可能是一个不现实的目标。

Sobus 说:“随着更多的工具被创造,更多的资源被挖掘出来,更多的科学家正在想方设法地将这一想法纳入他们的研究中。”每一位决定攻克哪怕是一小部分的研究人员都有助于推动这一领域的发展。

“我认为每个人都会经历一段有点难以置信的成长期,”Sobus 说道,“然后你就会开始热爱它,最终你会想要跟上这股潮流。”

原文链接:

https://knowablemagazine.org/article/health-disease/2019/exposome-research

作者|Lindzi Wessel

编译|Alex Zhang

审校|617