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含120+种菌株的活体生物药?这家公司想干啥?

编者按:

目前,微生物疗法主要有 3 种:粪菌移植(FMT)、单菌株制剂和多菌株制剂。尽管 FMT 在治疗艰难梭菌感染等疾病上具有显著的效果,但是其受到供体的限制,并且有一定的安全风险。基于此,越来越多的公司开始专注于单菌株和多菌株制剂的研发。

今天,我们共同关注一家名为 Federation Bio 的公司,希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

Federation Bio公司

人类肠道菌群和皮肤菌群调节宿主生理的能力代表着一个开放的前沿。许多研究发现,菌群与湿疹、癌症、代谢紊乱和帕金森等疾病之间存在联系。由斯坦福大学 Michael Fischbach 教授参与创立的 Federation Bio 公司正着力于利用肠道菌群和皮肤菌群的能力,开发能够治疗继发性高草酸尿症和癌症的活体生物药。

“这两个研究方向是并行的,”Fischbach 解释说,“独特与强大是这两者之间唯一的联系。就目前的生物技术而言,没有一个技术可以与我们研发的方法匹敌,而且它们的规模非常庞大。”

其中一个研究方向是包含超多菌株的多菌株微生物移植,而非单一菌种或未定义的群落。虽然 Vedanta Biosciences 这样的公司正在开发包含 11 个菌株的多菌株产品,但 Federation Bio 开发的多菌株产品中却包含了 120 多个菌株,这也很可能是目前正在商业开发的含有最多菌株数的多菌株产品。

Fischbach 说道:“我们希望能够从头创建一个全面、完整、系统的肠道菌群。”

Federation Bio 公司的第二个研究方向则是皮肤菌群对免疫系统的调节能力。表皮葡萄球菌是一种存在于人类皮肤上的天然共生菌,通过基因工程技术可以使其在体内诱导具有抗原特异性的 CD8+ T 细胞进行扩增。

Fischbach 解释说:“这是一种肿瘤疫苗,它的抗原是肿瘤特有的物质,而免疫佐剂则是一种共生生物。”

图. Emily Drabant Conley, Federation Bio 公司的 CEO

融合的结果

Fischbach 作为斯坦福大学微生物学与免疫学的助理教授和斯坦福微生物组疗法计划的主任,他与 Dylan Dodd 和 Venrock 公司的 Racquel Bracken 共同创立了 Federation Bio 公司,且由 Racquel Bracken 担任了最初的首席执行官。

Bracken 和她的同事在创立 Federation Bio 公司时就已经认识 Fischbach 好几年了。

她说:“我和 Michael 在 2016 年相识,并且就他的研究工作开展了多次头脑风暴。”这项工作到 2018 年的时候已经相当成熟,达到了可以继续推进的地步。她继续说道:“Michael 的这个研究确实是不同学科(包括化学、微生物学和基因组学)融合的结果。”

Federation Bio 公司的首轮融资就收到了来自 Venrock、Alight、Horizon Ventures 和 Seventure Partners/Health for Life 的 5000 万美元。他们还聘请了一位新的首席执行官――Emily Drabant Conley。

Conley 在 23andMe 公司负责业务发展已经有 10 年的经验。在那段时间里,她看到人类基因组数据从一个小众兴趣成为药物研发的工具。

Conley 说,“这是一个非常大的转变,因此我加入了 23andMe。而且我预料微生物组也会发生类似的变化。”她还说道:“将一项新兴技术引入健康技术主流市场,是吸引我加入 Federation Bio 公司的原因。”

“我们正处于微生物组蓬勃发展的开始。我们有更好的工具,对微生物有更多、更深的理解,我们已经知道微生物组对人类的健康非常重要,”Conley 说,“我预计它将在未来十年内成为一种强大的治疗方式。”

图. Michael Fischbach, Federation Bio公司的创始人

创造一个生态系统

Federation Bio 的主要计划是治疗继发性高草酸尿症,该疾病会导致肾结石的发生。这些患者往往会从食物中吸收过多的草酸盐。移植分解草酸盐的肠道微生物可以减少肾结石的形成,如果把这些微生物作为一个活力十足的微生物生态系统的一部分,它们将能更好地进行定植并发挥作用。

多伦多大学的 Bryan Coburn说:“你必须为你的机体创造一个生态系统,同时满足它的所有代谢需求。”肠道菌群就是一个相互关联的生态系统,就像任何宏观的生态系统一样。

尽管该领域的许多人正试图梳理出正确的微生物组合,来创建可扩展且有效的疗法,但这是一项艰巨的任务。Coburn 说道:“很多工作都是描述性的,到目前为止,还无法明确健康微生物组中不同微生物的作用。”

人工设计的多菌株联合体试图对粪菌移植(FMT)方法改进。

FMT 已经成功治疗了由艰难梭状芽孢杆菌引发的慢性感染,艰难梭菌是一种在使用抗生素后,仍然可以存活并占领肠道的致病菌。

FMT 避免了识别单个菌种的困难,同时接收者可以受益于健康群体的微生物群落。虽然捐赠者都会经过精心筛选,但FMT 方法仍然有风险。FDA 记录了六名患者在 FMT 后感染了致病性大肠杆菌,并导致了两人死亡。

“如果我们能从 FMT(更像是一种天然产品)发展到综合设计的多菌株联合体,那么会发生什么?”Bracken 说道。

为了组建一个稳定的多菌株联合体,Federation Bio 公司单独培养每一个菌株,以表征每个物种的化学表型。通过每次增加或减少一个物种,该公司可以在受控的条件下优化群落。Braken 说:“我们能够应用和发展设计规则,围绕菌群中需要哪些微生物这一问题,来改变其表型。”

“我们必须竭尽全力去学习的,不仅是从样本中分离出大量的菌株,而且还要从中分离出安全且合适的菌株。”Fischbach 补充道。

他无法给出太多关于尚未发表的工作细节,但他指出,令 Federation Bio 公司脱颖而出的是他们生产的多菌株联合体产品中庞大的菌种数量。“出于各种原因,我认为人们一直高估了真正与生俱来的菌群的复杂性。”他说道。

Coburn 指出,用合成的多菌株联合体取代一个人的天然菌群,是否会产生意料之外的负面影响,在现阶段大家不可能搞清楚这个问题。

“令大家长期担忧的问题之一是,我们可能会在短期内实现治疗目标,但可能要到几年后,才能看到使用者所承受的后果,”他说道,“不过药物开发的每个领域都在处理这个问题。这就是临床研究的作用。”

刺激免疫系统

Fischbach 认为 Federation Bio 公司对皮肤微生物刺激免疫系统的研究是一种简单的免疫疗法。嵌合抗原受体 T 细胞免疫疗法(CAR-T)已经取得了一些惊人的成功,特别是在血癌治疗上,但它是侵入性的,耗时且昂贵。

“人们制造 CAR-T 细胞的原因是想要赋予 T 细胞准确的抗原,这样 T 细胞就能追踪正确的目标,”Fischbach 解释说,“但是如果有一种侵入性更小的方法来赋予 T 细胞癌症抗原呢?”

事实证明,皮肤微生物是可以刺激 T 细胞的。“菌群对宿主做的最惊人的事情之一就是其可以非常有效地调节宿主的免疫功能。”Fischbach 说道。

在最近发表于 bioRxiv 的一份预印本中,Fischbach 指出,当将能够表达卵清蛋白抗原的表皮葡萄球菌基因工程菌株,作用于皮下植入了黑色素瘤的小鼠皮肤时,它可以刺激 CD4+ 和 CD8+ T 细胞,以抑制表达卵清蛋白的 B16 黑色素瘤。

他表示,高效地对表皮葡萄球菌进行基因改造是最初的难题。“这是不能通过一个神奇的顿悟就能解决的问题,而是需要通过仔细调整 DNA 的来源和电穿孔的条件。”Fischbach 说。

一旦这个问题得到解决,细菌的表现将会令所有人钦佩。“你拿一个棉签在老鼠的头上进行涂抹,它们的肿瘤就会变小,多么惊人的效果。”Fischbach 说道。该方法可应用于其他皮肤共生菌以及其他肿瘤抗原。

随着研究人员发现更多利用菌群“超能力”的方法,这些项目可能只是冰山一角。“我为每个人的成功感到高兴,” Fischbach 说,“我希望我们能看到微生物能被广泛应用于生物技术。”

原文链接:https://doi.org/10.1038/d41587-021-00009-3

作者|Caroline Seydel

编译|Alex Zhang