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肠道菌群暗藏长寿密码,改变菌群能活更久?

编者按:

随着医疗科技的发展,人类的极限寿命不断创下新纪录。一直以来,有许多科学家致力于解析健康长寿的内在机制。究竟哪些因素与长寿有关?肠道菌群是否也参与其中?

今天,我们特别关注长寿与肠道菌群,希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发与帮助。

① 菌群与长寿有关?

长寿始终是人类追求的终极目标之一,许多科研人员一直致力于破解健康长寿的奥秘,他们将长寿与多种因素联系起来,比如积极的生活态度[1]、人际关系[2]、作息习惯[3]等。考虑到饮食、睡眠,甚至情绪状态,都会对肠道菌群产生影响,不禁让人思考:肠道菌群与寿命有关系吗?

2020 年由国内团队开展的一项研究对无菌小鼠进行了粪菌移植实验[4],研究人员分别将长寿老人(101 岁)和普通老人(70 岁)的粪菌移植给无菌小鼠,然后检测了两组小鼠的衰老相关指标和菌群特征。

结果发现,与普通老人组的小鼠相比,接受长寿老人菌群移植的小鼠,小肠绒毛较长、脂褐素和 β-半乳糖苷酶(衰老的重要指标)积累较少。并且长寿老人组小鼠肠道菌群的 α 多样性更高,乳杆菌属、双歧杆菌属和短链脂肪酸产生菌属的丰度也更高。

这一研究表明,肠道菌群可能与长寿有关,并且长寿者的菌群可能从某种意义上来说更有助于宿主健康。

那么,长寿老人的肠道菌群究竟有什么特征呢?

② “长寿菌群”有何特点?

2018 年一项研究对都江堰地区的长寿人群(90 岁以上)进行了肠道菌群的分析,发现长寿老人菌群多样性比年轻人更高。为了验证这一结果,研究人员又对意大利老人进行了类似的研究,也发现长寿人群菌群多样性更高[5]。

2019 年的一项研究发现,与普通老人和年轻人的肠道菌群相比,百岁老人的肠道菌群中,缺少普氏栖粪杆菌与直肠真杆菌,但富集了史氏甲烷短杆菌和青春双歧杆菌[6]。

此外,2020 年的一项研究对长寿老人的肠道菌群功能进行分析,发现随着年龄的增长,异生物质降解及代谢相关通路增加,而碳水化合物代谢相关通路减少[7]。

这些研究似乎都在隐隐透露着长寿与菌群之间存在关联, 2021 年的一项发表于Nature Metabolism杂志上的研究[8],基于大数据对此进行了更深入的探究。

来自美国西雅图系统生物学研究所(ISB)的研究人员 Nathan Price 博士和 Tomasz Wilmanski 博士,对 9000 多名 18~101 岁成年人的肠道菌群和深度表型数据进行了剖析。

该研究显示,随着年龄的增长,特定的肠道生物标志物和代谢物可能可以预测寿命和存活率。而且,研究发现,从中老年开始,肠道菌群会随着年龄增长变得越来越独特。在老年时期,健康者的肠道菌群的独特性会持续增加,表现为拟杆菌属等核心菌属的减少,而这种变化模式在不太健康的个体中不存在。

③ 代谢物是关键?

然而,肠道菌群所具有的特征与发生的变化真的和长寿有关吗?研究人员做出了一些大胆的假设,其中呼声最高的便是“微生物的代谢物”――研究人员认为微生物的代谢物可能有助于长寿。

在上述这项发表于Nature Metabolism杂志的研究中,Wilmanski 博士还对部分人群的 653 种代谢物进行了检测,结果发现,7 类微生物代谢物(已知影响免疫调节、炎症、衰老和寿命)与肠道菌群的独特性显著相关。

其中,色氨酸和苯丙氨酸的衍生物,包括吲哚和苯乙酰谷氨酰胺,显著增多[8]。而这两种代谢物此前已被证明可延长小鼠的寿命[9],并且在百岁老人血液中的含量很高[10]。

2021 年 7 月 29 日发表于Nature杂志的一项研究,进一步聚焦了长寿与菌群代谢物,发现胆汁酸可能在其中扮演了重要的角色[11]。

来自日本和美国的研究人员,对 160 位平均年龄为 107 岁的日本长寿老人进行了研究。他们分析了众多的粪便样本后发现,与年轻人或普通老人相比,百岁老人粪便胆汁酸谱有所改变,如初级胆汁酸减少、次级胆汁酸(如石胆酸衍生物)富集。

进一步,研究人员对一名百岁老人的粪便细菌进行分离培养,发现分离出来的根瘤菌科的多株菌株在体内外均可产生一种名为 isoalloLCA 的石胆酸衍生物。而这种名为 isoalloLCA 的物质可以抑制艰难梭状芽胞杆菌的生长,表明该物质可能有助于抵御感染,维持健康肠道中的微生物平衡。

“宿主和细菌之间的生态相互作用,确实表明了这些肠道细菌在维护健康方面的潜力。”该研究的共同第一作者 Plichta 说。

④ 改变菌群真能长寿?

一系列的研究都表明,菌群以及菌群代谢物与长寿之间存在着紧密的关系。然而,改变菌群真的能让我们长寿吗?恢复菌群能让我们返老还童吗?

近日,John Cryan 团队通过粪菌移植的方法探究了这一问题[12]。研究人员设置了实验组和对照组两组小鼠:在实验组中,研究人员将处理过的年轻小鼠粪便(3~4 月龄)移植给老年小鼠;而在对照组中,则将老年小鼠粪便(19~20 月龄)移植给了其他老年小鼠。

结果发现,移植了年轻小鼠粪菌的老年小鼠在一定程度上恢复了外周免疫(尤其是肠系膜淋巴结免疫细胞),并改善了海马区小胶质细胞缺陷。

不仅如此,该组小鼠海马区代谢组(如维生素 A、GABA、Neu5Gc、精氨酸等代谢物和相关通路)和谷氨酰胺合成酶表达也发生了有益变化,衰老相关的记忆、学习和行为缺陷也得到改善。

这一研究表明,年轻的肠道菌群或可通过代谢和免疫等机制,部分逆转衰老引起的大脑功能和行为缺陷。

这一研究的发表也为调控微生物助力长寿添加了更多的证据。当然除了学术界,也有许多微生物出场公司正在研究干预肠道菌群以获得长寿的方法,包括 4D pharma 公司、Thorne HealthTech 公司等。

不过显然,要将这些基础研究转变为真正的干预方法,还有很长的路需要走。

“吃屎”或“换菌”能否让人长寿依然是一个悬而未决的问题,但如果你真的想要健康长寿,倒也有一些方法可循:保持良好的心态,采纳均衡的饮食,适当进行运动锻炼,以及保证充足的睡眠。

参考文献:

1.Lee Lewina O,James Peter,Zevon Emily S et al. Optimism is associated with exceptional longevity in 2 epidemiologic cohorts of men and women.[J].Proc Natl Acad Sci U S A, 2019, 116: 18357-18362.

2.Trudel-Fitzgerald Claudia, Zevon Emily S, Kawachi Ichiro, et al. The Prospective Association of Social Integration With Life Span and Exceptional Longevity in Women [J]. J Gerontol B Psychol Sci Soc Sci, 2020, 75: 2132-2141.

3.Govindaraju, Diddahally; Atzmon, Gil; Barzilai, Nir. Genetics, lifestyle and longevity: Lessons from centenarians. Applied & Translational Genomics. 4: 23C32. doi:10.1016/j.atg.2015.01.001.

4.Chen Y, Zhang S, Zeng B, et al. Transplant of microbiota from long-living people to mice reduces aging-related indices and transfers beneficial bacteria. Aging (Albany NY). 2020; 12:4778-4793. https://doi.org/10.18632/aging.102872

5.Fanli Kong, Feilong Deng, Ying Li & Jiangchao Zhao (2019) Identification of gut microbiome signatures associated with longevity provides a promising modulation target for healthy aging, Gut Microbes, 10:2, 210-215, DOI: 10.1080/19490976.2018.1494102

6.Wu L, Zeng T, Zinellu A, et al. A Cross-Sectional Study of Compositional and Functional Profiles of Gut Microbiota in Sardinian Centenarians[J]. mSystems, 2019, 4(4).

7.Rampelli S, Soverini M, D'Amico F, et al. Shotgun Metagenomics of Gut Microbiota in Humans with up to Extreme Longevity and the Increasing Role of Xenobiotic Degradation[J]. 2020.

8.Wilmanski T M, Diener C, Rappaport N, et al. Gut microbiome pattern reflects healthy ageing and predicts survival in humans[J]. Nature Metabolism, 2021, 3(2).

9.Sonowal Robert, Swimm Alyson, Sahoo Anusmita, et al. Indoles from commensal bacteria extend healthspan[J]. Proc Natl Acad Sci U S A, 2017, 114: E7506-E7515.

10.Rampelli Simone, Candela Marco, Turroni Silvia, et al. Functional metagenomic profiling of intestinal microbiome in extreme ageing[J]. Aging (Albany NY), 2013, 5: 902-12.

11.Sato, Y., Atarashi, K., Plichta, D.R. et al. Novel bile acid biosynthetic pathways are enriched in the microbiome of centenarians. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03832-5

12.Boehme M, Guzzetta K E, Bastiaanssen T F S, et al. Microbiota from young mice counteracts selective age-associated behavioral deficits[J]. Nature Aging, 2021: 1-11.

作者|Jessica

审校|617