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治疗肠炎:神奇的“便便”能否为患者带来福音?

编者按:

由于微生物组研究的快速发展,粪菌移植(FMT)成为了许多疾病研究的热点。已有的数据表明,FMT 可以有效治疗艰难梭菌感染。然而,其是否也能有效治疗其他疾病呢?

今天,我们共同关注 FMT 与肠道疾病。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

神奇的粪菌移植

Linda Ann Sasser 从 20 岁起就患有溃疡性结肠炎(炎症性肠病的一种),但直到 2019 年 5 月,也就是大约 30 年后,她的病情才得到了有效缓解。

在此期间,她不仅患上了严重的慢性炎症性肠病(IBD),最为严重的是,她还感染了艰难梭菌,这是一种具有高度传染性的细菌感染,会导致严重的腹泻和结肠发炎。

Sasser 说:“我一天有 30 次血性腹泻和慢性胃痛,真的非常不舒服。”在住院 12 天期间,她先服用了口服类固醇类药物,但没有任何帮助,然后又使用了静脉注射类固醇类药物,这才逐渐改善了她的溃疡性结肠炎。

下一个需要解决的问题是艰难梭菌感染。医生们尝试使用抗生素,但没有起到作用。Sasser 的腹痛持续不断,还会突然发生腹泻。

她回忆道:“我当时说,把我的结肠拿出来吧。”最终,Sasser 的医生向她介绍了另一种可能有效果的疗法――粪菌移植(FMT)。FMT 是指将来自健康捐赠者的粪菌移植到像 Sasser 这样的病人体内,以达到改善健康的目的的方法。

Sasser 毫不犹豫地选择了接受,因为她别无他法。于是,她通过结肠镜检查进行了 FMT。第一次尝试没有成功,四天后,她又进行了第二次 FMT 手术,效果非常好。

现年 51 岁的 Sasser 在北卡罗来纳州斯巴达经营着一家宠物狗美容公司。“手术后我没有出现胃痛,大便中没有血液,真是让人神清气爽,我有生以来第一次拥有了正常的大便,”她说道,“移植治愈了艰难梭菌,还使结肠炎好转了 100 倍,它真的改变了我的生活。”

这种成功的治疗源于近年来对肠道微生物在人类健康中所起作用的新理解和认知。肠道是数以万亿计的微生物的家园,包括细菌、病毒、真菌和其他微生物,这些微生物影响着消化、新陈代谢、免疫功能,以及肥胖、糖尿病、炎症性疾病、癌症、关节炎和抑郁症等疾病的发展。

肠道中各种有益微生物的存在有助于身体健康和体内平衡。相比之下,当菌群不平衡时,无论是因为有益微生物的丧失、潜在有害微生物的增加或菌群整体多样性的下降,都会导致所谓的微生态失调。

杜克大学医学院胃肠病学副教授、FMT 项目负责人 Amy Barto 博士解释说道:“菌群的任何失衡都会导致炎症,并影响体内的促炎级联反应。”

现在,医生和研究人员正在利用菌群的力量,通过 FMT 来治疗某些肠道感染,如艰难梭菌感染和其他顽固的疾病。“FMT 是数量无比庞大的益生菌――移植了整个微生物生态系统,能够恢复或重塑肠道菌群。”印第安纳大学印第安纳波利斯分校的胃肠病专家和医学副教授 Monika Fischer 博士说道。

② 粪菌移植与肠道疾病

曾几何时,很难想象有人会大声叫嚷着要把别人的大便放进自己的身体。这是令人厌恶的,甚至可能是可笑的。如今,人们越来越需要来自人类捐赠者的健康粪便来治疗艰难梭菌,以及研究其治疗胃肠道内外其他疾病的潜力。

虽然 FMT 的蓬勃发展似乎是现代医学的一个奇迹,但据报道,这种做法可以追溯到古代中国,当时,“黄汤”被用来治疗严重的食物中毒和腹泻。

医生说,可能从 FMT 中受益的患者通常会对 FMT 的应用前景充满期待。一方面,“这些反复感染艰难梭菌的人非常痛苦与孤独,因为他们无法停止上厕所,而后他们发现 FMT 可以拯救他们。”妙佑医疗国际(Mayo Clinic)的医学教授、胃肠病和肝病科的顾问 Sahil Khanna 博士说道。

另一方面,尽管 FMT 可能看起来令人不快,但这个过程实际上很简单,而且掩饰得相当好,因为粪菌接受者睡着了,意识不到什么正在注入他们的身体。

从捐赠者那里获得粪便后,专业人员会对样品进行传染病筛查。如果通过了检查,这些粪便就会被加工,然后通常会被冷冻到移植的那一天。接着,大便在室温解冻,一般会通过结肠镜检的方法移植到接受者的肠道。

另外,负责妙佑医疗国际 FMT 项目的 Khanna 指出,一些医疗机构会通过鼻胃管、灌肠器或可以吞咽的胶囊来提供粪便。如今,许多中心都使用位于马萨诸塞州剑桥的非营利性粪便银行 OpenBiome 的粪便,该机构提供严格筛选过的冷冻粪便,可以运往医疗机构进行临床使用。

目前,FMT 被认为是一种实验性疗法,也就是说它还没有被 FDA 批准用于任何用途。然而,只要捐赠者被彻底筛查,患者被完全告知 FMT 的潜在益处和风险,就可以使用 FMT 治疗那些常规治疗(如使用抗生素非达克霉素或万古霉素)无效的艰难梭菌感染。

同时,FMT 也成为 IBD、肥胖、心血管疾病、自身免疫性疾病、糖尿病、代谢综合征等疾病研究的热点。Khanna 说:“这是如何调控肠道菌群来治疗疾病和研发药物的新前沿。”

“对于艰难梭菌来说,FMT 是天赐之物,”明尼苏达大学明尼阿波利斯分校医学副教授、炎症性肠病项目联席主任 Byron Vaughn 博士说道,“我认为在 10 年内,FMT 将从三线疗法转变为一线疗法,甚至可以作为预防性治疗,针对那些由于频繁使用抗生素或年龄较大,而可能感染艰难梭菌的高危人群。”

对于其他胃肠道疾病,包括溃疡性结肠炎和克罗恩病在内的 IBD 等,FMT 也可能是一种有前途的治疗方法,但目前还没有定论。“最重要的问题是,这两种疾病都与具有遗传易感性的宿主肠道细菌的异常免疫反应有关,并会导致结肠和小肠炎症,”Vaughn 说道,“炎症会改变你的肠道细菌,而且这种影响很快就会传开。”而 FMT 将停止这种不幸的循环。

然而,根据研究,有时确实如此,但这并不是一件板上钉钉的事情。

2015 年发表在Gastroenterology杂志上的一项研究发现,接受 FMT 治疗的活动性溃疡性结肠炎患者得到缓解的比例显著高于服用安慰剂的患者。

但是,2020 年发表在Microbiome的论文研究了在口服皮质类固醇和单次 FMT 治疗后,得到缓解的克罗恩病患者是否能得到持续缓解。结果表明,虽然 FMT 组的耀斑发生率低于安慰剂组,但在所有患者中,没有一个人能够拥有与捐赠者相似性超过 60%的微生物组。

此外,尽管 FMT 在某些情况下看起来很有希望,但重要的是要注意到,FMT 并不是没有风险的。如果是通过结肠镜输注,就有结肠穿孔的风险,就像任何结肠镜检查一样。

“即使对捐赠者的粪便进行彻底全面的筛查,某些感染和疾病也有可能通过 FMT 传播。” Khanna 说道,目前已有几例由 FMT 造成大肠杆菌感染的案例。一些人在 FMT 后最终患上肠易激综合征。也有研究表明,大约 15%的患者在接受移植后,IBD 反而恶化。

③ 悬而未决的问题

最根本的问题之一是:FMT 对艰难梭菌以外的疾病有多有效?

“我们有 FMT 治疗艰难梭菌感染的数据,它显然是有效的。”布朗大学沃伦・阿尔伯特医学院医学副教授 Colleen Kelly 博士说道,“对于其他情况,我们需要更多的临床试验。”

首先,艰难梭菌是一种急性感染,而溃疡性结肠炎和克罗恩病等炎症性肠道疾病是慢性疾病。

“艰难梭菌感染是一种与肠道微生物失调有直接联系的同质疾病,我们知道修复失衡的菌群可以治愈感染,”Fischer 说道,“其他胃肠道疾病则更为复杂。我们不知道这些菌群失调是疾病的结果,还是在疾病的发展过程中起了作用。”换句话说,肠道菌群的变化是 IBD 的原因还是后果尚不清楚。

人们的反应也有相当大的特异性。在 2019 发表在JAMA的一项研究中,患有轻中度溃疡性结肠炎的成年人在七天内进行了两次灌肠。随后,通过结肠镜观察研究了 FMT 的作用,并进行了 8 周的随访。结果发现, 32%的患者在不使用类固醇的情况下,病情得到了缓解。

这确实令人赞叹,但 FMT 不是万灵药――针对其他疾病的研究并没有那么成功。

发表在 2020 年PLOS Medicine杂志上的一项研究中,肥胖患者服用了六周含有健康瘦子捐赠的粪便的 FMT 胶囊,以探究其是否会改变受体的肠道菌群及代谢。结果表明,虽然 FMT 胶囊导致肠道菌群发生了变化,但与服用安慰剂的受试者相比,12 周后,接受 FMT 胶囊的受试者的体重、身体成分或胰岛素敏感性均没有发生显著变化。

另一个无法避免的担忧是:从长远来看,FMT 是否会增加其他疾病的风险尚不清楚。Barto 说道:“我们对短期之内 FMT 的安全问题了解很多,但对长期安全问题知之甚少。”如果 FMT 使某人的菌群发生永久性变化,这对该人未来的健康风险有何影响?答案尚不清楚。

“有一种理论上的担忧是,如果菌群发生巨大改变,它可能会更容易导致某些疾病的发生,如肥胖症、糖尿病或代谢综合征,”休斯顿卫理公会医院胃肠病和肝病科主任 Eamonn Quigley 博士说道,“这份可能受影响的疾病清单或许是无穷无尽的,因为几乎每种疾病都与菌群有关。”

即使有了这些未知因素,研究人员和公司仍在展望各种可能性。至少有一家名为 Seres Therapeutics 的公司已经开发并正在测试含有人类肠道中自然存在的细菌孢子的口服药物,以治疗艰难梭菌感染、溃疡性结肠炎和其他疾病。

“FMT 的格局正在演变,”Barto 说,“治疗更多慢性病的可能性真的很令人兴奋。”

尽管如此,专家认为人们对治疗的可能性的热情领先于科学是错误的。Kelly 说道:“我真的相信这种疗法,相信我们正处在医学新领域的边缘,但它需要缓慢而谨慎地进行。”如果不采取适当的谨慎措施,FMT 可能会传播目前未经筛查的疾病或感染。

还有一个担忧是,对 FMT 的过度兴奋可能会导致人们忽视其他已被证明对各种疾病有效的常规治疗。

原文链接:

https://time.com/6096395/fecal-transplants/

作者|STACEY COLINO

编译|Alex Zhang

审校|617

编辑 | D