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热心肠先生:23分钟详解免疫为何是肠道研究最热点

编者按:

中国肠道大会是由南京医科大学第二附属医院张发明教授、热心肠生物技术研究院蓝灿辉院长在 4 届“中国整合肠病学学术会议”基础上,共同发起并于 2018 年创立的跨学科、跨专业的大型学术交流平台。

今年 5 月 28-30 日,2021中国肠道大会在南京国际展览中心隆重召开。本届大会设立了 20+ 个学术分会场,邀请包含 13 位两院院士、20 位国外顶尖专家在内的国内外肠道领域学术专家作了 200 余场学术报告。

今天,我们特别整理了中国肠道大会联合发起人、热心肠生物技术研究院院长、“热心肠先生”蓝灿辉的开幕式演讲视频及图文实录,以飨读者。

我向大家来讲一讲免疫。我是特别的紧张,虽然我是学免疫的,但是在这么一个盛大的学术会场来讲这么一个 talk,我只能把它讲成一个科普 talk 了。

因为确实我自己已经有十几年的时间,没有在一线来做研究、做实验、杀老鼠、做抗体、做疫苗了。但是在 2014 年底、2015 年,吸引我回到肠道这个领域来创业、创立热心肠的很重要的一个背景,是与我个人的免疫学背景有关的。

当时我个人觉得,在肠道当中能够找寻到非常多的与免疫有关的科学研究进展,而在这个过程当中也能够有非常多的机会把它转向转化。

所以今天我是以科普的方式,绝对不能以一个学术专家这种方式,跟大家来介绍一下我所关注的肠道微生物组研究的最新前沿,尤其在免疫学上面的一些进展。

首先我们来看一下热心肠的一些观察。

在过去两年,从 2019 年的中国肠道大会到今天,实际上《热心肠日报》又解读了 6000 多篇的文献。咱们可以看到,来自 100 多个国家和地区的 4500 家科研机构的文章被《热心肠日报》关注到。其中有1万多的研究人员,有 500 多本的杂志,有 5000 多的 PI,在热心肠的数据库当中。

我们所收录的文章的影响因子的分布,现在普遍地已经在 10 分以上了。而且我们可以看到 2020 年,我们≥10 分的文章超过了 55%,在 10 分左右的有 40%的文章。

整个生命科学领域整体的影响因子其实都在上涨,但是就从我们这个数据统计的情况来看,至少在我们这个领域,《热心肠日报》所收集的,能够看到这个领域的非常大的这种进展。

我们从影响因子的中位数的情况来看也是如此。

在 2020 年我们《热心肠日报》悄悄扩容了,就是每天从8篇到每天9篇。

我们在 16 年创始的时候,为什么影响因子的中位数会相对高一点呢?因为那时候我们解读了非常多的经典文献,包括从 2010 年到 2012 年的Nature、Science、Cell,所以那时候会有一个突高。

我们从 17 年恢复到正常地解读当年的文献以后,可以看到一直到 2020 年,我们的这种关注都是在增加的。

我们也可以很直观地来看到这个领域的发展态势。我有个朋友说,整个肠道微生物、整个肠道的研究,可以通过我们热心肠智库专家的论文集的重量和厚度来看得出来,直观地可以看到这个领域的进展。在 2020 年,我们整个智库专家论文集是 5.55 公斤――11 斤的一个论文集。

在视频致辞当中,我的恩师饶子和院士也向大家介绍了,18 年我们由赵方庆教授和王军教授作为 guest editor 的Protein & Cell的专刊,当时用了张发明教授课题组的一个电镜照片来做 cover。

今年,因为我们这些人对这个领域有更多的认知,又有更多的体会,我们把今年专刊的 cover 做成了一个“清明上肠图”。

所以我们总结起来,对于这整个领域,我们已经非常明显地、清晰地看到了迈向因果的这么一个趋势。

迈向因果有两个非常大的特点特征。第一个就是挖掘机制的方法更成熟。

包括魏老师给大家介绍的更严谨的实验动物的模型,还有其他实验的模型,更深入的分子生物学的解析,更专业的数据挖掘技术――包括刚才王军向大家介绍的生物信息学的方法、数据的方法,实际上都促进了这个领域去迈向因果。

我们在迈向因果的过程中去分析这些研究成果的话,也非常明确地看到,阐述作用的角度更加的多元。

我们有更多的微观的角度的研究――微生物组或者特定的微生物去影响宿主的分子和细胞机制是什么?

也有更多宏观的这么一些研究,尤其是肠-脑轴、肠-肺轴、肠-肝轴、肠-皮肤轴、肠-骨轴。包括比如说,我们有一些与母婴相关的从肠道向乳腺等等转移的一些研究,后面也会向大家分享。从这些不同的肠 X 轴到多组织的这种器官互作层面,我们可以看到,越来越多的微生物组与宿主和疾病的关系的研究被发表出来。

从干预的角度,我想张发明教授在介绍的时候说,粪菌移植、洗涤菌群移植可能是效果最好的,同时配方菌移植可能效果其次,后续还有益生元、益生菌等等。在临床上面有越来越多的 RCT 的研究――就是随机对照试验的研究,证明肠道微生物组相关的概念和干预是行之有效的。

当然也还有一些观察性的研究,包括在去年都还可以在Cell当中看到。比如说 IBS(肠易激综合征)病人的肠道微生物组、代谢组和其他一些多组学的一些分析。

所以我们从阐述微生物组作用的角度来看,也是有越来越多的相关的这种研究,表明了我们整个领域在迈向因果。

前面用几分钟的时间,简单地向大家介绍了一下,从热心肠角度去关注到的肠道微生物组相关的趋势。这相关的文章、分析、演讲,包括 PPT,在我们整个热心肠的内容体系当中是非常多的,大家如果想要去进一步了解的话,可以搜索一下我们相关的文献。

接下去的主要时间,我确实想作为一个以前做免疫的人,讲讲所观察到的整个在免疫当中的一系列的这种研究。

比如说我们首先关注到新冠疫情的这种相关研究。

大家知道新冠疫情的患者普遍会有胃肠道的并发症,会有胃肠道的感染,而且新冠肺炎的重症患者的胃肠道并发症是远远高于其他重症患者的。

我们中山大学团队也是非常明确地阐释,新冠病毒是会感染我们的胃肠道的。

这些相关的这种证据,实际上是连续发了几篇非常漂亮的这种相关的文章。

但是我们反过头来看,肯定马上大家会有一个问题,肠道微生物组会与新冠疫情的感染,或者疾病的严重程度,或者预后,或者复阳有关吗?

我们来重点看几张片子。

首先肠道微生物这一块研究,比如我们香港中文大学的黄秀娟教授团队,他们发现新冠肺炎患者的肠道菌群组成可能会影响到疾病的严重程度,确实也有一些特定的肠道微生物的失衡。

同时,我们关注微生物组的时候都会去关注细菌以外的微生物,比如说真菌,比如说病毒。

在这个研究当中,我也觉得这是香港中文大学团队极其敏锐的地方,做了细菌以后,很快关注到了新冠肺炎患者的肠道真菌的变化,包括有一些白色念珠菌的富集或者说其他一些相关的迹象。

马上又有一个问题,肠道的其他病毒,包括噬菌体在内,它会在整个新冠患者的体内影响疾病的严重程度吗?

黄老师在这一块,在Microbiome发表了这篇文章,发现肠道病毒组或能影响新冠的严重程度。

当然,这些在不同的其他疾病以及在新冠之前的很多研究当中,我们能够看得到相关的数据的积累。那么,未来能不能逐步地有更大量的相关研究,能够去建立起更多的从相关性走向因果关系的一些结果呢?我们拭目以待。

我们关注复阳,我们的朱书老师他做了一篇很好的研究,就是说发现肠道可能会作为病毒的蓄水池,可能病毒会悄悄地躲在我们肠道里面,然后后续可能会引起复阳。

所以我们从现在热门的话题――新冠疫情的话题来看,我们就知道,实际上免疫与肠道的关系是非常近的。

那么,我们从一些突破性的研究,尤其是这两年的CNS期刊上所发表的一些研究,来看一看肠道与免疫相关研究进行到什么程度。

在 5 月 12 号的时候,Nature的这篇 article 实际上会让很多做经典免疫学的人很兴奋。

我们都知道免疫系统、免疫器官中非常重要的是胸腺和骨髓,产生造血干细胞,产生免疫的生发中心都在免疫器官当中。那么肠道微生物的抗原能不能被提呈到T细胞集中发生的胸腺呢?在这个地方能不能产生一些特异性的T细胞的一些响应呢?目前这个答案是肯定的。我想这个文章一定会写进教科书的。

你看它用少数几个菌――分节丝状菌和大肠杆菌做了以后,就发现在胸腺当中可以检测到微生物的 DNA,同时也能把分子机制做出来,把 T 细胞的这种特异性的活化和怎么产生的,把它给解释清楚。

而肠道里面远远不止只有两种微生物,肠道里面有几百种甚至上千种的微生物,它能不能有更多的抗原被呈递到我们的胸腺当中,去促进一些T细胞的响应?我想从这篇文章开始,未来会有更多的值得我们关注的结果。

大家会关注说特异性的 T 细胞响应在肿瘤免疫或者等等是非常关键的,那调节性的T细胞是否也会受到菌群的影响呢?

实际上在 19 年的时候,这个问题就有一定的解答了。包括我们在代谢的这种相关的 talk 当中会听到的――比如我们姜长涛老师、贾伟老师关注的胆汁酸代谢,那么它的代谢与菌群之间所发生的一些连接,就能够去影响调节性的 T 细胞的产生。

我们的肠道微生物,尤其是肠道当中的条件致病菌或致病菌在感染一次以后,它能不能去训练我们的宿主去抵抗其他病原体,就是能够让它变得更加强大呢?答案也是肯定的。

一种病原微生物的感染,甚至把这样的粪菌移植到其他的小鼠的体内,都能够去帮助被移植的小鼠去抵抗另外一种病原微生物的相关感染。

所以我觉得这些相关的研究还是很有意思的。这是 2 月份的时候在Cell上发的文章。

接下去的两篇文章的标题,我特别喜欢。这一篇文章的标题用了 gut-educated,就是相当于是肠道去教育的、培训的 IgA 阳性的浆细胞能够转移到大脑,去保护整个脑膜,或者说去保护大脑减少感染。

这一篇也是类似的,肠道菌群训练的免疫细胞帮助大脑去抗炎症。

我们一直在关注肠-脑轴,但肠-脑轴里面除了有一些分子机制――比如说肠道产生了 5-羟色胺或其他的代谢产物,能够去调节大脑和神经系统的一些功能以外,实际上肠道所产生的一些特定的免疫细胞,是可以迁移到大脑当中,去保护大脑免受一些炎症以及其他一些疾病的这种困扰的。

这个研究也是在 2 月份的时候发表的,让我感触非常深。

我们现在发现,IBS 的病人或其他一些肠道相关的这种病人越来越多,但是有些病症是突然之间发生的,一些常见的我们非常熟悉的食物,突然之间就会让我们感觉到过敏,或者是说我们的肠道变得非常的敏感。

这个研究给我们的启发是什么呢?在肠道严重感染的时候,如果这个时候你进食太多的不同的食物成分,那么我们的机体会把正常的食物成分认为是病原菌的抗原,从而比如说引起IgE生成――IgE 大家都知道是引起过敏的非常重要的这种抗体,然后就会引起其他一系列的这种类似于IBS的这种症状。

这个研究最后一句话很重要:向 IBS 患者的直肠去注射一些食物抗原,就可以看到他会产生局部的水肿和肥大细胞的活化。

实际上一些疾病的发生,后天的过敏等这种发生是怎么回事,我觉得也是有很多科学家给我们提了一些很好的启发。

于老师刚才特别重点地介绍了一下肿瘤免疫疗法,我觉得可以从我们的这种角度也来总结一下。

第一个就是,肠道细菌、病毒及菌群代谢产物,均可能去调控抗肿瘤的免疫,并影响化疗或肿瘤免疫治疗的效果。同时,调控肠道菌群可能提升肿瘤免疫治疗的疗效。

于老师刚才特别讲到了这样的研究,从我的角度来说一下这两个研究的重要价值。

针对黑色素瘤中对 anti-PD-1 免疫抑制剂不响应的这些患者,当用了粪菌移植以后,这个研究是一共有 10 名患者,其中有 3 名患者产生了临床应答,有 2 名部分应答 ,有 1 名完全应答。

大家要注意,这是没有响应的患者,我们通过 FMT,比如说对那1名完全应答的患者来讲,这就救命了。所以我是觉得类似的这种研究还是很让人振奋的。

这个是 15 名患者,其中有 3 名缓解,3 名病情稳定,这个比例又进一步提升。

所以,这个给我们所启发的就是,去改善肠道微生物、改造微环境,对肿瘤免疫疗法的意义如此之大。

日本非常重要的肠道微生物组的研究专家 Kenya Honda 的团队,做了这么一个研究。它确定了 11 株肠道菌能够去诱导 CD8+T 细胞,是能够去强化肿瘤治疗的潜在的这么一个细菌组合。

当然大家如果关注产业的人也知道,这个研究已经在 Vedanta 公司进行产业转化,已经融了很多的钱。

我觉得如果类似的研究有所突破的话,对我们整个领域的研究和产业化,还是有非常巨大的促进作用的。

我们会关注,比如说我们用 anti-PD-1、anti-CTLA4 等等这些免疫抑制剂的时候,要避免使用抗生素,为什么?而未来不仅要避免使用抗生素,我们可能还要去进行菌群、整个微生态的这种环境的恢复,为什么?

我觉得我们现在或许有了一丁点的答案,但是现在答案还是模模糊糊的,数据也还不是那么多。但是我相信未来会有越来越多的相关研究,能够去支持这里面的一些逻辑,然后去促进更好地对肿瘤患者的治疗。

我们甚至看到一些肠道的特定的病毒、噬菌体,也可能去诱导抗肿瘤免疫。

一些菌群的代谢产物或许可以发挥抗肿瘤作用。包括像王军老师讲的,我们可以通过计算的方式挖到一些小分子,或者说一些新的抗生素、一些菌群的代谢产物,可能能够行使比较好的治疗作用。

最后给大家简单地分享一下,让我特别兴奋的研究,就是涉及到母婴传递的研究,这也是在免疫学当中非常重要的。

后天我们能够听到,赵文婧教授应该会具体地来介绍她的这一项研究。这实际上是一个很重要的研究,涉及到从肠道把特定的抗体转移到乳腺当中,然后在母乳当中就可以通过后代的摄入,保护后代免受产毒性的大肠杆菌的感染。

这里面最有意思的事情是,刺激 IgG 产生的病原体和抗原不是产毒性的大肠杆菌,而是一个叫 Pantoea1 的细菌,它与产毒性的大肠杆菌有共同的一个表位。就是这么一个表位所促进的 IgG 通过母鼠转移到乳腺以后,幼鼠吃下去了以后就可以去抵御产毒性的大肠杆菌的感染。这个研究是做得非常棒的。

抗体能够通过肠道转移到乳腺,那么肠道的免疫细胞可以吗?答案也是肯定的。

我们从前面的重磅的研究,从新冠的研究,从肿瘤免疫治疗的研究,从母婴传递的研究,我们都可以看到,免疫已经成为整个肠道科学领域的非常火热的方向。

大家就会想,通过对免疫的一些机制的理解,对肠道与免疫的这些关系的这种理解,我们有多少干预的方式能够产生呢?

首先,我觉得虽然在座有非常多的科学家和产业界的人士都会去关注 FMT、益生元、益生菌,各种的组合、营养、产品、疗法,以及各种的新药的产生,但是我觉得肠道微生物的这种相关研究,首先有一个非常重大的提示,是我们要去保护整个生态系统的多样性,要保护它的菌群的平衡。

在这个基础上来讲,生活方式的这种相关干预实际上可能是最为关键的。所以未来我们可能在生活、在临床、在整个这种产业转化过程当中,我们都要多关注整个生活方式干预这一块的进展。

比如说我们确实非常明确地知道,在农场环境“多吃土”,从皮肤微生物、肠道微生物到口腔微生物都非常茁壮、非常多样化的这样的孩子,他未来患这种自身免疫性疾病――包括哮喘的可能性就会低一些。

所以我们最后来看干预,这是我确实是一直在讲的一个 story,我觉得这个 story 我非常地喜欢。

当我们对剖腹产婴儿和顺产的婴儿的肠道微生物进行评分,评分越高说明它越紊乱。在出生后 1 周、1 个月和 1 年的时候给他按评分进行分组,来评估他6岁的时候得哮喘――也就是自身免疫性疾病的风险,我们发现,在 1 周和 1 个月的时候评分都是分不开的。

但如果在 1 岁的时候,用肠道菌群的评分去区分这两个组别的话,可以明显地看到评分高的那一组,整个哮喘的发生比例非常高。尤其是最下面这张图,剖腹产的婴儿如果他同时这个分数非常高,那么患哮喘这个比例非常非常高,会达到 20%以上。

但是即便他是剖腹产,如果在 1 岁的时候修正他的菌群,那么结果是下面图里蓝色的这条线,他产生哮喘的整个发生比例是跟顺产的孩子是类似的。

它实际上就提醒我们,在 1 岁的时候,如果我们能有效地恢复剖腹产婴儿或其他一些肠道微生态失衡的婴儿的肠道微生物的话,我们就有可能让他后期在自身免疫性疾病的发生比例降下来。

所以我想现在我们要关注研究,更要去关注转化,那最佳的转化方式会是什么?生活方式干预、饮食、抗生素、新的益生元、益生菌,还是 FMT?我想这很多的问题,还需要我们在座的科学家和产业界的人士去思考和去解决的。

我们来简单地小结一下。

首先,我们认为肠道微生物组长期会是生命科学的主流前沿领域,这个我想是毋庸置疑的。从 2019 年的中国肠道大会到今天 2021 年的中国肠道大会,这么多的人,这么多的科学家,这么多新进入的研究者和临床医生的关注,全世界这么多的文献的发表,都在证明这长期会是生命科学主流研究、主流前沿领域。

微生物组研究改变了人类对自身的认识。我们以前只关注我们的本我,但是我们这个生态系统到底是怎么回事?在整个的免疫――尤其是在免疫的整个建立过程当中,到底微生物组发挥了什么样的作用?它在营养代谢当中又发挥什么样的作用?在疾病发生和健康过程中发挥什么作用?实际上这些研究结果是改变我们认知的。

高水平的机制和因果研究成果,现在也越来越多。我们也确实是非常幸运,在这么一个如火如荼的美好时代,用《热心肠日报》、用我们的团队,去关注了这里面的这种研究,通过对这些研究的解读,为我们这个领域做了一点小小的贡献。

当然我们也看到,肠道微生物组深度地参与到机体的免疫。这是我今天 talk 的主题。

靶向微生物组可以改善免疫,并促进健康和疾病治疗。我想这也是从我刚才短短的分享中,大家能够体会到的。

当然,在这个时候我们也可以看到,包括在《热心肠日报》的总体数据中,我们在研究数量上面,其实中国的研究团队现在是能够 PK 美国的研究团队的,但是从研究质量、从研究的水平上面来讲,我觉得还是国外的团队在主导和引领。那么我希望看到更多的中国团队,我们一起迎头赶上,发出更多、更好的机制性的研究以及转化和干预的相关的研究。

我的开幕式发言就到此结束,希望能够带给大家一点点启发。

热心肠研究院的 slogan 是“让人们拥有更健康的肠道”,但是在让人们拥有更健康的肠道这个过程当中,是需要我们在座的所有同仁一起来努力的。那我们就一起来努力,让人们拥有更健康的肠道!

谢谢大家!