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下一个组学:糖组学如何助力精准治疗?

编者按:

20 世纪末,继基因组学、蛋白质组学后,糖组学也开始受到了人们的关注。顾名思义,糖组学是指对糖链组成及其功能研究的一门科学。那么,糖组学有哪些最新进展呢?应该如何研究糖组学呢?

今天,我们共同关注糖组学。希望本文能够为相关的产业人士和诸位读者带来一些启发和帮助。

① 糖组学

碳水化合物,又称聚糖,是四种基础生物大分子之一,其他三种基础生物大分子为核酸、蛋白质和脂类。所有这些大分子在生物系统中都有着独特而重要的作用。

事实上,对这些组成生物系统的大分子的更好了解为疾病研究提供了基础。这些认识还产生了越来越个体化的生物学见解,这反过来又为患者护理提供了基础,并促使了精准医疗的兴起。

然而,到目前为止,精准医疗从糖组学(一种对生物系统中糖类的全面研究)中的获益甚少。直到最近,糖组学的应用还落后于蛋白质组学和基因组学几十年。在某种程度上,这种滞后是由于能够解决聚糖合成、结构和功能复杂性的研究工具的局限性造成的。

与由 DNA 模板制成的蛋白质和核酸不同,聚糖是相互关联的生物合成途径的产物,同时受到环境和遗传的影响。此外,聚糖作为非结合大分子具有多种功能,当以共价键结合成糖复合物时,还可以修饰其他生物分子的功能和特性。

例如,蛋白质的糖基化过程――与蛋白质结合的聚糖可能会影响蛋白质(也就是糖蛋白)迁移到细胞表面的过程。一旦糖蛋白到达细胞表面,聚糖也可能影响糖蛋白与周围分子和细胞的相互作用。

越来越多的证据表明,糖组学在人体健康中的重要作用,强调了将糖组学纳入精准医疗的必要性。

细胞表面糖复合物的表达是细胞识别和细胞间相互作用过程的关键。体内的微生物为宿主提供了许多关键功能,如食物消化、维生素合成和吸收,它们依赖于糖复合物向宿主免疫细胞传达“它们是无害的”这一信息。然而,导致结核病和疟疾等致命疾病的病原体也会使用类似的策略来逃避宿主的免疫攻击。

在本文中,我们将探讨推动糖组学研究的技术,以及糖复合物在生物标志物和治疗方面的应用。

② 新工具推动了糖组学研究

糖组学具有开拓新疗法的潜力,它可以通过改善对疾病进展至关重要的分子特征,来填补基因组学和蛋白质组学工具无法填补的空白。比较糖组学对于识别导致疾病的聚糖至关重要,进一步的研究将揭示糖异常与临床结果间的关系。

用于推进糖组学的关键技术包括免疫组织化学(IHC)和液相色谱-质谱(LC-MS),以及高通量荧光流式细胞技术(该技术长期以来被用于利用糖蛋白来区分不同细胞群)。

LC-MS 通过从单种蛋白质中破译不同糖蛋白亚型,来提供糖复合物的结构信息。基于高通量质谱的蛋白质组学现在提供了对细胞蛋白质组的无偏结果,当前,这种方法正在被用于糖组学。目前,全面应用该技术的一个障碍是聚糖结构的多样性和复杂性。不过,结构参考数据库的快速出现解决了这一问题。

LC-MS 鉴定出的与疾病相关的糖复合物可以通过免疫组化进一步评估或验证,免疫组化基于抗体的捕获,并可通过细胞染色或荧光来显示糖复合物的表达情况。免疫细胞化学(ICC)使用与免疫组化相同的可视化策略,不过 ICC 通过靶向完整的细胞而非组织碎片,从而在细胞水平上揭示糖蛋白的表达模式。

利用 IHC 和 ICC 等方法探究其他糖复合物(如糖脂),将在糖组学中开辟新的可视化功能,包括更广泛的代谢途径和连接特征。串联或多技术工作流程,如 MS-IHC,将为实验室提供更多的分析能力,以解决糖复合物的复杂性,并优化糖复合物的检测。

图. 进一步探索糖组学和其他组学类型间的联系,可以丰富我们对疾病机制的理解,并提高我们开发新的生物标志物和治疗方法的能力。

③ 聚糖生物标志物在诊断中的应用

目前,从诊断、监测到治疗疾病,糖组学研究都处于令人兴奋的前沿。糖组学在治疗肿瘤学、心血管、胃肠道、肝脏和传染病等方面已经具备一定的影响力。

糖复合物异常是疾病的特征,具备成为新的生物标志物的潜力,拥有广泛的临床应用。

例如,幽门螺旋杆菌是一种传染性细菌,与胃炎和胃癌的发展有关,表达 Le[x] 和 Le[y] 抗原,以模拟胃内皮细胞的表面糖复合物。这些聚糖作为幽门螺旋杆菌的伪装,使其能够感染胃上皮细胞。通过识别与 Le[x] 和 Le[y] 结合的单克隆抗体,研究人员能够利用免疫组化评估 Le[x] 和 Le[y] 在患者中的存在情况,从而提高对幽门螺旋杆菌感染的胃癌的诊断和预测。

当异常的糖基化是疾病的驱动因素时,所产生的糖复合物可以作为疾病特异性的生物标志物。例如,高水平的岩藻糖基化――岩藻糖的增加――在包括肝细胞癌在内的几种癌症细胞系中都有报道。这种癌症的传统肿瘤标志物是甲胎蛋白(AFP),这是一种在人类胎儿中大量存在,但在成人中功能未知的糖蛋白。

当以岩藻糖基化形式的 AFP-L3 代替 AFP 作为肿瘤标志物时,对原发性肝细胞癌的检测灵敏度提高到近50%。最近,美国食品和药物管理局批准 AFP-L3 作为原发性肝细胞癌的肿瘤标志物。

进一步研究与癌症和其他疾病相关的糖复合物,将有助于研究人员在开发新的治疗方法的同时,开发出更多的生物标记物。

④ 聚糖靶向疗法

了解聚糖异常是如何影响疾病进展的有助于开发新药。一个已经显示出强大治疗潜力的领域是慢性肠道炎症。

在胃肠道中,糖复合物有助于调节微生物组和微生物与免疫细胞的相互作用。肠道糖组学异常与过多的有害细菌和慢性炎症有关。

Kaleido Biosciences 公司的研究人员正在开发免疫介导性疾病和炎症性疾病的治疗方法,该公司的合成聚糖可以选择性地被肠道微生物组代谢,以抑制与炎症相关的细菌的生长。一种合成的聚糖候选物 KB 295,旨在治疗炎症性肠病(IBD)中的溃疡性结肠炎。

口服 KB 295 的临床前研究显示出了有希望的结果。许多 IBD 患者对当前的治疗标准没有反应,或者存在其他难以治疗的自身免疫和炎症性疾病。研究发现,有 16% 的此类 IBD 患者在使用这种聚糖后,治疗结果得到显著改善。

最近一项对先天性糖基化障碍(CDG)患者的研究证实了糖基化在调节低密度脂蛋白(LDL)代谢中的重要性。低密度脂蛋白水平升高与心脏病和中风的高风险有关。在 CDG 患者中,糖蛋白 ALG6 和低聚糖合成酶 PMM2 的突变被证明与 LDL 水平升高相关。

CDG 具有削弱神经肌肉和精神运动的症状,这些研究结果表明,ALG6 和 PMM2 可能通过减少 LDL 的积累而成为 CDG 的治疗靶点。从糖组学的角度研究脂蛋白糖基化途径,可以进一步确定治疗多种心血管疾病的靶点。

⑤ 糖组学未来可期

随着新的高通量工具的发展来表征聚糖的结构和表达,以及聚糖生物标志物和治疗方法的不断创新,糖组学的临床应用正在赶上基因组学和蛋白质组学。

将糖组学整合到多组学中,将提供关于基因、蛋白质和聚糖相互作用的见解,这将为精准医疗带来革命性的变化。临床试验也将受益于数字健康平台和组学见解的整合,这一发展有望帮助研究人员对疾病形成更深刻的理解,并帮助临床医生解决当前未能满足的医疗保健需求。

原文链接:

https://www.genengnews.com/commentary/glycomics-applications-reinforce-precision-medicine/

作者|Nicole A.Cowan

编译|7464

审校|617

编辑|豫小鱼